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- 述评:治愈恶性胶质瘤从理想到现实:临床医生还应做什么
- 作者:杨学军|发布时间:2008-11-24|浏览量:2279次
The cure of malignant glioma from ideality to reality, what can physicians do next?
全文刊登在:杨学军,江涛,陈忠平. 治愈恶性胶质瘤从理想到现实:临床医生还需做些什么?中国现代神经疾病杂志. 2008,8(5):373-375
2008年9月北京脑胶质瘤国际学术会议特邀演讲天津医科大学总医院神经外科杨学军
2008年9月南京脑胶质瘤国际学术会议特约演讲
2008年10月苏州:两岸三地神经外科学术会议特约演讲
2008年12月哈尔并:东北地区脑胶质瘤学术研讨会特约演讲
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“只有当你了解了艺术和科学的过去与现在,才有能力去推动它们未来的进步”。这段话源自Billroth,他于十九世纪后期在维也纳点燃了现代外科学的火炬。Billroth和神经外科的渊源,提出并实践了三叉神经痛的外科治疗。沿着Billroth的指引,我们想通过简要回顾现代中枢神经系统肿瘤发展的脉络并分析其研究及治疗现状,引领大家去思考“治愈恶性胶质瘤从理想到现实,作为临床医生我们还应做些什么?”。
如果我们把现代医学对中枢神经系统肿瘤的认识和治疗分为三个阶段:19世纪中后期到20世纪70年代(现代神经肿瘤外科的起步阶段)、20世纪70年代到90年代(现代神经肿瘤外科的革新阶段)及迈入21世纪(现代神经肿瘤外科的持续发展阶段),那么病理及病因学研究、诊断技术和治疗理念这3条发展主线就贯穿并交织其间。
对中枢神经系统肿瘤发病和组织学本质的认识,始于病理学研究。“病理学之父”Virchow在1846年提出了中枢神经系统肿瘤包括有不同类型,并最早提出了“胶质瘤”的概念。1926年Cushing和Bailey按照胚胎细胞残余学说,首次提出神经上皮肿瘤的组织学分类。以后世界上不同地区的学者也提出了各自的分类方法,但由于遵循的组织学概念和标准不同,给中枢神经系统肿瘤的研究和国际间交流带来了一定的困难。世界卫生组织(WHO)从20世纪50年代开始致力于制定全球统一的中枢神经系统肿瘤的组织学分类,并于1979年、1993年、2000年、2007年相继出版了四版“蓝皮书”。病理学分类的演变主要集中在:从分类中删除了非肿瘤性病变,废除了根本不存在的肿瘤病种,修订了个别肿瘤的重复病名,增加了新确认的肿瘤病种和亚型,使用肿瘤性疾病国际分类编码和分级法来标识中枢神经系统肿瘤,将开放式的神经系统肿瘤分类改为封闭式的分类。新版分类不仅对各类肿瘤的病理学特点进行了精确的注释,并简要描述了各类肿瘤的流行病学特点、临床症状与体征、影像学、预后和预测因素。
对中枢神经系统肿瘤诊断与治疗最具推动力的成果是诊断技术的进步。1897年,Macewen在英国的Glasgow成功地完成了第一例脑肿瘤手术,但由于诊断手段所限,手术前仅能依据患者症状愈与体征及神经系统体格检查进行肿瘤定位。后来发明了医用X线摄影设备并不断改进,在此基础上相继衍生出气脑造影术(Dandy,1918年)和脑血管造影术(Moniz,1927年),以及20世纪30年代开始应用的脑电图和诱发电位等神经电生理学检查技术,直至20世纪70年代以前一直是脑肿瘤手术前诊断的主要辅助手段。影像诊断技术的贫乏直接制约了脑肿瘤外科的发展,Bergland(1973年)曾慨叹“神经外科已经停止进步”。但是随后,以CT和MRI为代表的影像学技术[包括正电子发射体层摄影术-计算机断层成像(PET-CT)、单光子发射计算机体层摄影术(SPECT)、脑磁图(MEG)]的发明与临床推广应用,使中枢神经系统肿瘤的诊断和治疗进入到一个飞跃发展的阶段。凭借这些具有革新意义的影像学技术,临床医生不仅能够在手术前了解颅脑肿瘤本身和毗邻结构的解剖关系,还可初步认识肿瘤的生物学特征;影像学诊断从明确肿瘤类型到尝试进一步细化到亚型,并且为鉴别诊断提供了更多的影像学佐证;使于影像定位指导下施行的局部放射治疗、药物治疗乃至生物治疗成为可能。不仅于此,功能影像和影像融合技术又使我们能够直观地了解肿瘤同白质纤维束之间的关系、定位皮层功能区和肿瘤的分子及代谢信息,对中枢神经系统肿瘤的诊断和治疗产生了愈加深刻的影响。
中枢神经系统肿瘤的外科史历经了肉眼手术、显微手术到微创手术理念的进步。20世纪初,由Cushing和Dandy等现代神经外科的先驱所建立的神经外科手术的操作原则和规范,在神经外科发展的早期为降低颅脑肿瘤手术的死亡率和提高手术疗效做出了重要贡献。Yasargil在20世纪60年代末创立了显微神经外科学。在影像学技术的支持下,配合显微外科技术,肉眼手术的禁区被相继突破。微创神经外科学更是集成了现代医学技术的进步,强调完善的诊断与治疗方案,力争以最小的神经功能损害达到最佳的疗效。在微创神经外科理念的指导下,中枢神经系统肿瘤手术中所应用的技术或设备包括:显微外科技术、神经内镜、神经导航技术(MRI、fMRI及PET-CT)、术中核磁共振成像、超声检查、荧光素(标记)指导的肿瘤切除、皮层脑电图及诱发电位、功能区皮层电刺激以及手术中唤醒等。尽管在尽可能保全神经功能的前提下,中枢神经系统恶性肿瘤的完全切除率明显提高,但手术完全切除并不等于生物学意义上的治愈,尤其对于恶性胶质瘤,这已经成为全球神经肿瘤学界的共识。目前,以手术治疗为主,联合放射治疗和药物治疗仍是中枢神经系统肿瘤治疗的总原则。
恶性胶质瘤的化疗药物一般选择脂溶性、小分子及能够透过血脑屏障的细胞毒性药物,以亚硝脲类药物应用最为广泛。在新研发的药物中,最值得一提的莫过于新型口服烷化剂替莫唑胺。该药自1998年在临床应用以来,以其明确的疗效为恶性胶质瘤患者带来了希望。目前对于新发胶质母细胞瘤的建议方案为,手术后放射治疗同时施以小剂量替莫唑胺(75mg/m2.d),放射治疗4周后按照标准方案服用6个周期的替莫唑胺。放射治疗总剂量为60 Gy(2 Gy×30次),大剂量容积覆盖强化的肿瘤和周围2cm的边缘。依此方案,新发胶质母细胞瘤患者的2年生存率从10%提高至26%。恶性脑胶质瘤放射治疗的基本策略包括调强适形照射,改良剂量分割方案、放射增敏药物、间质放射治疗、放射外科、重粒子治疗以及手术中高能电子束治疗等。
进入20世纪以来,恶性胶质瘤的诊断与治疗已成为神经外科领域研究的焦点问题。这归因于几个方面的因素:首先经过十余年基础研究的积累,对恶性胶质瘤的分子生物学和分子遗传学、细胞信号转导通路及其恶性进展、细胞起源和生物学特性等方面有了更深入的了解;在微创理念和医学技术的支持下,恶性胶质瘤的完全切除率逐渐提高而手术后致残率和致死率下降,手术治疗效果仍有继续提高的空间;各种改良的综合治疗措施和新疗法为恶性胶质瘤的治疗带来了曙光,而国际间合作开展的前瞻性临床研究推动了以循证医学为依据的中枢神经系统肿瘤治疗指南的制定。恶性胶质瘤的基础与临床研究充满挑战,神经肿瘤学医生必须不断学习新知识,更新概念,追踪发展,勇于探索。必须承认,我们距离治愈恶性胶质瘤还有很长的路要走,需要我们理性思考我们究竟还能做些什么?
在组织病理学方面:中枢神经系统肿瘤的组织学分类经历了由“简”到“繁”的演变过程,每一版的WHO分类都要对肿瘤的病种和亚型进行部分补充和调整,其中有共识亦有争议和不肯定,但毕竟反映了我们可能越来越接近彻底揭示中枢神经系统肿瘤的组织病理学真相。中枢神经系统肿瘤学的研究与临床实践,未来仍需要WHO分类来确定组织学原则和标准。遵循肿瘤干细胞和所累积的分子遗传学改变,归纳肿瘤病种及亚型的演变规律,并为肿瘤组织学的异质性做出解释,可能会使中枢神经系统的组织学分类由“繁”回归到新的高度的“简”。对肿瘤的组织学认识,最终要与疾病的临床特点相结合,用以指导制定治疗计划,并能够预测疾病的转归。为了体现这种相关性及便于临床医生掌握,历史上有过不同的中枢神经系统肿瘤分级法,至今仍有影响的分级系统包括:St. Ann/Mayo和WHO分级法。在组织学分级方面,应该进一步明确各个级别的划分标准,增加客观性指标如Ki67抗原标记指数和肿瘤细胞基因型的特点,增加不同观察者之间研究结果的可重复性,力争与肿瘤影像学表现特点相对应。
在治疗方面,外科手术治疗仍是恶性胶质瘤综合治疗的基础,必须改变在某些神经外科医生关于恶性胶质瘤手术切多切少无标准的观念,应从粗放手术走向微创。恶性胶质瘤获得满意手术切除效果尚需强调手术治疗与功能影像、影像引导以及手术中脑功能定位相结合,并在有条件的神经外科中心完成。手术治疗后,辅以放射治疗和药物治疗是恶性胶质瘤的基本治疗。对胶质母细胞瘤可以推荐替莫唑胺联合放射治疗的同期放化疗方案。然而,肿瘤细胞表达O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)(MGMT启动子非甲基化),是对包括替莫唑胺在内的甲基化化疗药物应用的挑战。联合应用能够耗竭MGMT的假性底物和可降低MGMT活性的药物,也许是克服耐药的方法[5]。提高MGMT阳性肿瘤的化疗效果是目前能够实现的,但是化学药物要达到“根治”胶质瘤,阐明耐药的分子机制应该是关键。有关提高替莫唑胺药物疗效的一些改良方案和新策略相继提出,如不同剂量和给药时程、放射治疗前加用替莫唑胺、联合用药方案等。这些理论上可行的方案是否有效,仍有待多中心参与的大样本临床试验结果给与回答。
恶性胶质瘤的局部治疗方案仍有待完善和加强。以卡莫司汀缓释膜片为代表的局部缓释性细胞毒药物已用于复发和新发胶质瘤的治疗,但在如何增加药物的穿透性、治疗时程、高剂量的安全性、联合放射治疗增敏药物的可能性等方面仍需进一步研究。局部间质放射治疗是否能让能够使恶性胶质瘤患者的生存获益,以及所引起的放射性坏死等问题需要慎重评估。对流增强药物递送方式通过维持有效的压力梯度,使药物以恒定的速率和浓度向肿瘤组织内输注,从而增加药物在肿瘤局部的分布。今后的工作,包括改进药物递送导管,使药物分布在预计的目标和范围内,通过示踪剂以研究药物的分布及穿透规律,发展对流增强递送其他非细胞毒药物,诸如化疗增敏剂、靶向治疗药物及基因治疗等。
得益于恶性胶质瘤发生和进展相关的细胞信号转导通路的研究,近年已开发出一系列的小分子靶向药物和单克隆抗体,近年针对肿瘤细胞的克隆性存活、增殖、凋亡、侵袭和血管生成等与肿瘤的生物学行为相关的过程,包括酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂和整合素抑制剂等。必须认真解决的问题是:这些靶向药物是否真正到达了预计的靶部位,作用靶点是否真正受到抑制,下游信号转导通路是否因此而改变,以及潜在的药物毒性或不良反应。在恶性胶质瘤的靶向治疗临床试验中,有些药物的疗效已被否定。而近年发表的临床试验结果表明,以抑制肿瘤血管生成为目的的靶向治疗方法前景较好。但所存在的不足是,抗血管生成治疗可以上调未被抑制的其他血管形成因子的表达水平并动员周细胞(可以分泌内皮细胞存活因子)继续形成肿瘤血供;诱导增加肿瘤细胞的侵袭性,产生弥漫性胶质瘤病;治疗过程中由于血管通透性降低而使较少的影像对比剂分布到肿瘤组织,导致治疗效果的影像学误判。针对血管形成的多个介导因子和信号转导通路,以及与传统药物化疗和放射治疗等多种治疗方式结合的治疗方法,均是恶性胶质瘤靶向治疗未来继续研究的方向。
对恶性胶质瘤治疗敏感性的预测和监测仍缺乏可靠的指标,尽管临床上近年开展了肿瘤细胞化疗敏感性的预测工作,但患者生存质量、生存期和影像学反映出的肿瘤消长仍是判断疗效的主要指标。功能影像学的开发可能有助于监测护患者对治疗的反应,及时调整治疗方案。肿瘤循环标志物的找寻一直没有突破性的进展,近来发现循环中游离DNA的检测可用于肿瘤染色体缺失、基因异常及启动子甲基化的检测,仍需进一步研究判定是否可以作为恶性胶质瘤有意义的诊断与治疗监测指标。
应该说,“治愈恶性胶质瘤从理想到现实:临床医生还应做什么?”,这是一个开放的话题,没有什么人可以给出权威的答案;同时这也是一个发展的话题,随着科学的进步答案也会与时俱进。恶性胶质瘤的基础研究,也是一个复杂而又无法回避的话题。关于恶性胶质瘤细胞的侵袭和迁移的生物学特性,我们尚知之甚少,我们甚至不知道这些迁移中的肿瘤细胞在哪里,而它们最能逃避目前所应用的几乎所有治疗方法。恶性胶质瘤的分子生物学和分子遗传学、信号转导通路,以及肿瘤干细胞的研究,更是未来恶性胶质瘤治疗突破的希望,在本刊中另有叙述。千里之行,始于足下。如果每一位神经肿瘤工作者都参与对此问题的思考并积极探索,我们会愈加迈向恶性胶质瘤治愈的那一天。
?中国现代神经疾病杂志为国家新闻出版署和国家科学技术部2001年正式批准,由国家卫生部主管,中国医师协会、天津市科学技术协会、天津市神经科学学会主办,国内外公开发行的神经病学类专业期刊。办刊宗旨是贯彻党和国家的卫生工作方针,理论与实践、普及与提高相结合。充分反映我国神经内外科临床科研工作重大进展,促进国内外学术交流。所设栏目包括论著、经验交流、临床研究、基础研究、临床病理报告、临床病理(例)讨论、综述、讲座、会议纪要、国内外学术动态及特邀专家述评和专论等。
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