我们需要从更高层面认识肿瘤的本质

访福建医科大学附属第一医院神经外科林志雄教授

记者 李俊强

来自《医师报》 2011年6月30日 第24期 【总第218期】

中山大学肿瘤医院神经外科陈忠平教授及天津医科大学总医院神经外科杨学军教授对本文做了相关述评天津医科大学总医院神经外科杨学军

编者按：有关肿瘤发生发展机制的研究是肿瘤学中非常活跃的领域。目前，“基因异常假说”主导了肿瘤发病学的研究，以此为基础而衍生出的肿瘤分子靶向治疗也为我们展示出了广阔的应用前景。然而，恶性肿瘤的临床治疗并未出现革命性的结果，提示我们可能对肿瘤发生发展的本质缺乏革命性的认识。《Patterns in the occurrence and development of tumors（肿瘤发生和发展的模式）》（Chin Med J. 2011，124：1097）一文，以一种新的视角，来认识肿瘤的发生发展。业已引起人们的极大兴趣。有鉴于此，本报就读者感兴趣的问题采访作者，期能给读者带来一些新的思路和启发。

    ★因信号反馈-应答系统失灵，肿瘤干细胞无法停止修复及自我更新，即表现为肿瘤细胞自主增殖；
    ★肿瘤细胞侵袭转移的本质就是肿瘤干细胞寻找新的营养供应场所；
    ★肿瘤-宿主社会关系的核心是肿瘤干细胞和微血管内皮细胞间的营养联系和信息联系；
    ★最有希望的肿瘤治疗新策略是使肿瘤干细胞获得肿瘤组织微生态系统趋向稳定的信号。

 《医师报》：您是基于什么原因去思考并发表《肿瘤发生和发展的模式》一文的？
    林志雄教授：虽然有关肿瘤研究的文献几乎每天都有新文献问世，但是恶性肿瘤的临床治疗并未出现革命性的结果。这说明我们的认识并未触及肿瘤的核心。尽管分子生物学研究认为肿瘤的发生发展与基因变异（癌基因激活和或抑癌基因失活）的积累有关，并以此为基础衍生出肿瘤预后的分子判断标准和分子靶向治疗。然而，肿瘤发生发展过程所涉及的分子成千上万。所以，现实情况要求我们抛开具体的个别分子，从更高的整体层面来认识肿瘤的本质。
    《医师报》：《肿瘤发生和发展的模式》的核心内容是什么？
    林志雄教授：有关肿瘤的本质无非就是了解它来自哪里，为什么会自主增殖、侵袭、转移，为什么在治疗后会出现复发，我们如何从新的思路去认识及解决恶性肿瘤。本文的核心内容也是试图回答这些问题。
    首先，讨论它来自哪里？为什么会自主增殖？治疗后又为何复发？癌症最显著的特征就是无法控制的生长和过度的细胞异型性。在本文中，我们认为肿瘤细胞的最原始来源是来自组织反应细胞（起组织自主更新或修复作用的细胞）。在正常的组织中，组织损伤后修复或组织自我更新的组织重构在达到原组织所要求的稳定性时，正常的组织反应细胞将获得反馈信号，由组织反应细胞执行的损伤修复或自我更新将停止。 但是，在肿瘤组织中，组织反应细胞（肿瘤干细胞）因组织的分化差异而无法获得正确的反馈信号和（或）肿瘤干细胞因自身基因变异无法对反馈信号作出反应，组织反应功能被激活的肿瘤干细胞认为系统的损伤或自我更新一直存在，不停地执行组织损伤后修复或自我更新，其结果表现为肿瘤细胞的自主增殖。肿瘤组织的微生态系统仍具有使系统趋向稳定的功能，任何的减容性治疗（手术或放化疗）对该系统来说都是损伤，残留的肿瘤组织反应细胞必然进行损伤修复，结果导致肿瘤复发。从某种意义上说，肿瘤的这一特征是一种生命现象。简单形象地说，由于肿瘤细胞出生血统，有强烈使命感的肿瘤细胞因内部信息的紊乱而顽强、不停地劳作。
    其次，本文讨论了肿瘤侵袭、转移的本质。我们认为， 肿瘤侵袭转移和肿瘤性血管生成是肿瘤干细胞营养选择的结果，肿瘤细胞侵袭转移的本质就是肿瘤干细胞寻找新的营养供应场所。从这一假设看，肿瘤性血管生成是肿瘤组织微生态系统为支持肿瘤组织反应细胞修复系统而提供的营养支持，当肿瘤的组织反应细胞的功能存在时，抗肿瘤血管疗法将导致肿瘤微生态系统必然地启动其他的营养供应通路。
    再次，肿瘤-宿主社会关系的核心是肿瘤干细胞和微血管内皮细胞间的营养联系和信息联系。
    最后，文章探讨了未来恶性肿瘤治疗的新策略。目前，肿瘤治疗的核心仍是减容性治疗。所以，只要减容性治疗无法清除肿瘤组织中所有的组织反应细胞，那么肿瘤的复发就是必然的。实际上，即使是分子靶向治疗也是如此，肿瘤发展过程的分子改变也都是围绕组织反应细胞的使命而改变的。所以，希望通过某些分子靶点的干预以达到肿瘤减容的目的，估计也是暂时性。因此，肿瘤治疗新策略最有希望的方法是使肿瘤干细胞获得肿瘤组织微生态系统趋向稳定的信号。
    《医师报》：您的观念与其他学者对肿瘤的认识有何不同？
    林志雄教授：这篇文章是在前人研究的基础上思考总结而成的，但仍有区别。例如，人们通过研究肿瘤细胞如何进行侵袭转移以认识肿瘤的侵袭转移现象，而本文则回答了“肿瘤细胞为什么要侵袭转移”；既往研究关注肿瘤细胞是如何自主增殖的、治疗后又怎样复发，本文则试图回答了“肿瘤为什么要自主增殖和复发”。
    《医师报》：您如何理解肿瘤的本质？
    林志雄教授：正如“进化论”将“丰富多彩”的物种现象串起来、“元素周期表”把 “杂乱”的化学元素关联在一起一样，它们的原理是简单的，过程是极其复杂的。肿瘤的本质也是简单的，但细节是复杂的。
    《医师报》：您的观点如何解释肿瘤免疫问题及治疗耐受性问题？
    林志雄教授：目前的理论认为，正常干细胞的组织表型决定簇在肿瘤发生过程是不会改变的，恶性干细胞在分化时会表达相应已决定的组织表型，如乳腺癌转移到肝脏时仍可在肝脏病理检查中发现乳腺来源的肿瘤，它们区别的关键在于组织的分化差异。所以，肿瘤细胞的免疫原性是有限的。
    既然肿瘤发生发展的本质是组织反应细胞在履行职责时出了差错，并动员了组织系统支持其功能，那么这本身就是一种生命现象，所以治疗耐受是组织反应细胞本能之一，是与生俱来的潜能。
    《医师报》：您如何评价对您文章的质疑？
    林志雄教授：这篇文章中的观点被质疑是很正常的现象。真理越辩越明。我心中也经常问自己“事实真是如此吗？”在成文的过程中，先后有10余位同行进行评议，他们从不同的角度提出了很多很好的意见。在此基础上，我数易其稿，终于成文，其中也凝聚了同行的心血。我既希望文章观点对临床实践能有指导意义，也希望更多的同行多提供参考意见，更希望各位同道们在这方面进行研究。

精彩述评
中山大学肿瘤医院神经外科  陈忠平教授
    林志雄教授的这篇论文从不同于目前普遍认可的思维分析了肿瘤发生发展的可能规律。这种打破传统思维的分析，一个临床医生（肿瘤工作者）或许不易理解，但普通老百姓反而不难理解。
    人们认识恶性肿瘤已有上百年时间：它无休止增殖生长、会远处转移。然而，这些生物学特性是如何赋予的？“基因异常学说”是一直以来坚信的肿瘤发病学理论：基因变异（癌基因激活和/或抑癌基因的失活）的积累导致肿瘤发生/发展。因此，科学家一直致力于探索肿瘤发生发展过程中所涉及的分子，并希望找到那些关键分子作为肿瘤治疗的靶点。遗憾的是，虽然可能的靶分子不断被发现，治疗结果却总令人失望。提示我们根本还没有真正了解肿瘤。林志雄教授在文中提出了一种新的思考，来认识肿瘤的发生发展：肿瘤是机体对组织损伤的修复过程，它与一般组织修复不同的是在修复过程中没有接收到终止修复的信号，因而导致过度修复（无休止增殖生长）。从这个观点考虑，我们目前所有的肿瘤治疗手段（手术切除、放射治疗、化疗）多难以治愈肿瘤，因为这些治疗都没有给肿瘤修复细胞发出终止修复的指令。从作者的思路出发，要治愈肿瘤就是要给肿瘤的修复细胞停止修复的信息，而单纯的减容治疗只是缓兵之计。我们在临床上也时有遇见肿瘤患者没有接受“正规”的治疗（手术、放疗、化疗）却长期生存，甚至肿瘤完全消失了。这种病例虽然罕见，但或印证了作者林志雄教授的观点：肿瘤得到了停止修复的指令。
    林志雄教授在文章中还对肿瘤的侵袭、转移现象作了究因分析，认为肿瘤细胞侵袭转移的本质就是肿瘤（干）细胞寻找新的营养供应场所的过程。所以目前临床上尝试的抗肿瘤血管疗法也是难以奏效的，因为肿瘤的微生态系统必然启动其他的营养供应通路。所以人们要征服癌症，局限于传统的思维模式、现有的治疗手段可能是难以成功的。

天津医科大学总医院神经外科  杨学军教授
     肿瘤细胞自身的生物学行为很大程度上决定了肿瘤的难治性，也自然成为肿瘤学研究的主要关注方向。例如，在肿瘤发生与肿瘤增殖方面，着力于揭示前体细胞或分化细胞在环境和遗传因素的作用下，获得增殖潜能的分子机制；在肿瘤侵袭迁移方面，主要关注肿瘤细胞的各种运动形式，肿瘤细胞如何从细胞团块上解脱下来、通过整合素与细胞基质黏附、自身分泌蛋白酶分解基质以及发生细胞运动的分子调控机制；肿瘤细胞产生的细胞因子或生长因子，如何通过自分泌或旁分泌作用，促进肿瘤的增殖、血管形成和侵袭转移；在肿瘤治疗学研究中，手术切除、放疗和化疗的目的主要是消减肿瘤细胞自身，而新型靶向治疗的重要策略还是还是从肿瘤细胞表面受体和其配基以及所启动的级联式细胞信号转导通路中的关键分子中选择治疗靶点。
    肿瘤不是一个自我封闭的细胞群，在肿瘤的发生发展、侵袭和播散过程中，无不需要与肿瘤细胞赖以生存的周围微环境发生交互影响。当我们把大部分的精力放在了研究肿瘤细胞本身时，当我们意识到针对肿瘤细胞生物学行为的当代治疗策略不足以控制肿瘤的生长和迁移时，当越来越多的证据表明肿瘤细胞的增殖与扩散不仅仅是肿瘤细胞自我发生的结果时，  应当放大视野来研究肿瘤细胞所生存栖息的环境，从肿瘤细胞与微环境所构成的“生态社会”的固有规律去思考问题。
    其实很多现象已经让我们不得不思考肿瘤细胞和微环境的生态关系。研究证明，免疫细胞受趋化信号的引导可以参与到肿瘤“微生态社会”中，但微生态系统中免疫细胞浸润反而成为肿瘤不良预后的指示。最新的例证是，针对肿瘤血管生成的靶向治疗中，当肿瘤微生态中血管生成被抑制后，肿瘤细胞侵袭能力有增强趋势。
    林志雄教授在从事脑肿瘤的研究中，对肿瘤发生发展的既有理论和研究结果进行了深入思考，并引入了具有自我更新和分化潜能的肿瘤干细胞概念，从肿瘤-宿主社会关系的营养联系和营养选择角度分析肿瘤的侵袭播散，从肿瘤-宿主社会关系的自我更新和反馈调节角度分析肿瘤的自主增殖，从肿瘤组织内环境和肿瘤稳态体积的维持角度分析恶性肿瘤的复发。这对启发思考、引发争鸣、求真辨伪、繁荣肿瘤学研究具有重要意义，提示我们未来肿瘤治疗思路不仅可以从肿瘤细胞本身，还可以从肿瘤微环境其他成分中选择靶标，并且要在治疗中兼顾肿瘤“微生态社会”的规律，才有望深入地理解肿瘤，更好地治疗肿瘤。