肝癌切除术后复发患者行肝移植后移植肝再发肝癌的治疗对策--1例长期存活病例报道并相关文献复习

摘要: 目的　总结原发性肝癌切除术后复发患者行肝移植后新肝再发肝癌的治疗经验。方法　2003年11月14日空军总医院肝胆外科为1例肝癌切除术后复发患者施行了同种异体原位肝移植。肝移植术后（以下简称术后）3个月时曾返院化疗。术后19个月时发现移植肝首次出现肝癌复发，随后依次施行经皮肝穿刺射频消融、肝动脉化疗栓塞、术中射频消融及肝左内叶肿瘤切除术等序贯综合治疗。术后31个月时发现移植肝再次复发肝癌，依次给予经肝动脉化疗栓塞、术中肝右前叶肿瘤射频治疗及肝右后叶肿瘤切除等综合治疗。术后5年时发现门静脉血栓，出现肝功能异常，经保肝、抗凝、补充白蛋白等治疗后肝功能逐渐恢复。患者肝移植围手术期及术后接受常规抗乙肝病毒治疗。术后常规服用抗排异药物。结果　该患者肝移植手术及术后恢复较为顺利。肝移植术后2次肝癌复发均成功治愈，第2次复发治愈后无肿瘤复发。乙肝病毒脱氧核糖核酸定量均小于10³copies/ml，患者至今仍然健康生存，肝功能基本正常。结论　对原发性肝癌切除术后肝癌复发的病例，只要复发肝癌符合中国杭州标准，仍应积极进行肝移植。对于肝移植术后新肝复发肝癌的患者，积极的序贯综合治疗及手术切除仍可能获得治愈。空军总医院肝胆外科徐新保

关键词：原发性肝癌；切除；复发；肝移植

Liver transplantation for recurrence of primary liver carcinoma after resection and therapy of recurrent hepatocellular carcinoma at the liver graft (a long-term surviving case report and related literature review).

Abstract: Objective Outline the experience of 1 case of liver transplantation for recurrence of primary liver carcinoma after resection and the therapeutic measures for recurrent primary liver carcinoma of the newly transplanted liver. Methods　One patient underwent liver transplantation because of recurrence of liver carcinoma after resection in Air force general hospital of Chinese PLA on November 14, 2003. The patient accepted venous chemotherapy 3 months later. 19 months after liver transplantation, recurrent primary liver carcinoma was found in the transplanted liver, and then the sequential therapy of radiofrequency ablation, hepatic artery chemotherapy and embolization, introperative radiofrequency ablation and tumorectomy were performed respectively. 31 months after liver transplantation, recurrent primary liver carcinoma was again found in the transplanted liver, and then the sequential therapy of hepatic artery chemotherapy and embolization, introperative radiofrequency ablation and tumorectomy were performed also respectively. 5 years later after liver transplantation, dysfunction of liver emerged due to portal vein thrombus, then the patient underwent hepatoprotection, anticoagulation, supplement of albumin and other treatments, and gradually gained restoration of liver function. Anti-HBV therapy was given to the patient during perioperative and postoperative period. Anti-rejection therapy was also given after liver transplantation. Results　Liver grafting and postoperative recovery was successful. Therapeutic effects for twice relapses of primary liver carcinoma in the transplanted liver were satisfactory, and from then on no liver cancer relapse has emerged. The serum HBV DNA level of the patient was always controlled lower than 10³ copies/ml. Up to now, the patient is still alive and healthy and has normal liver function. Conclusion　For the patient with recurrence of primary liver carcinoma after resection, liver transplantation can be undertaken if Hangzhou criteria was met. If the liver graft recurrs hepatocellular carcinoma, active sequential therapy and tumorectomy may attain satisfactory results and prolong the patient’s life span.

Key words: Primary liver carcinoma; Resection; Recurrence; Liver transplantation

空军总医院肝胆外科于2003年11月14日为1例肝癌切除术后复发患者施行了同种异体肝移植治疗，该患者移植后新肝再发肝细胞癌2次，经综合治疗效果良好，现报告如下。

1  临床资料

1.1  一般资料  患者，男，50岁。因“肝癌切除术后7年，发现肝占位性病变3天” 于2003年10月28日收入院。于1996年在外院行肝动脉造影检查发现肝脏占位性病变，诊为“原发性肝癌”，当时行病灶“栓塞”治疗。后行“肝方叶切除、化疗泵植入术”。术后恢复良好。经化疗泵间断注射“白介素－Ⅱ、香菇多糖”治疗2月。此后分别于1997年及2001年3月经化疗泵注射“白介素－Ⅱ”治疗，疗程1月。2001年5月复查发现肝右叶多发占位，行介入“栓塞”治疗2次，病灶缩小。2002年在CT定位下行经皮肝穿剌肝癌无水酒精注射治疗2次，肿瘤坏死。患者于2003年10月25日复查时发现肝左叶占位性病变，考虑肝癌复发，为进一步治疗入我院。入院前半月来自觉轻度腹胀、纳差，大、小便正常，体重较前无明显减轻。患者1981年患“乙型肝炎”，间断服保肝药治疗。2001年行栓塞治疗后出现十二指肠球部溃疡（胃镜诊断），经治疗好转。入院查体：消瘦。皮肤巩膜无黄染。腹平坦，无腹壁静脉曲张，右上腹可见肋缘下切口瘢痕长约20cm，切口中部下可见前次手术置入的化疗泵突出于腹壁皮下。腹软，无压痛及反跳痛，可触及化疗泵泵体，肝脾肋下未触及，Murphy征阴性。肝肺浊音界位于右锁骨中线第五肋间，双季肋区及双肾区无叩击痛，移动性浊音阴性。肠鸣音正常。腹部B超示：肝癌部分切除术后，肝内多发实性占位性病变；胆囊切除术后；脾、双肾图形未见异常；肝静脉、门静脉、下腔静脉血流未见异常。入院后复查腹部CT：肝癌切除术后，肝内弥漫多发大小不等的占位病变，直径1.0cm~6.5cm不等，最大者位于肝右叶，考虑为肝癌复发。化验血型“A”，AFP338.31ng/ml，HBsAg、抗HBe、抗HBc阳性，GPT47U/L，GOT58U/L，血氨65umol/L。诊断：原发性肝癌切除术后，肝癌复发并肝内多发转移。胸部X光片正常，各项检查未发现肝外转移。

1.2 肝移植手术 2003年11月14日在全麻下行同种异体原位肝移植术（背驮式）。供体为1位26岁的脑死亡男性患者，血型为“A”型。手术历时11小时，供体肝脏冷缺血时间为8小时，热缺血时间为3分钟；无肝期时间为87分钟。术中出血约800毫升，输注红细胞1200毫升，血浆1400毫升，凝血酶原复合物3000单位。手术过程顺利。术后病理：高、中分化结节型肝细胞肝癌。

1.3 术后免疫抑制方案  普乐可复胶囊3mg口服 2次/日，强地松片15mg口服 1次/日。

1.4 抗乙肝病毒方案  阿昔洛韦片 0.4口服 3次/日，贺普丁片100mg 口服1次/日，人乙型肝炎免疫球蛋白800IU肌注1/周。

1.5 术后抗凝药物  阿斯匹林肠溶片40mg口服 3次/日，潘生丁片25mg口服 3次/日。

1.6 术后拔除T管及化疗  术后3月返院复查，经T管造影显示胆道通畅，拔除T型胆道引流管。给予外周静脉全身化疗，方案如下：第一天  5 F-U 0.5g + 丝裂霉素8mg；第二天  表阿霉素10mg。无不良反应。

1.7 肝移植后第1次肝癌复发治疗  2005年6月体检时发现肝左、右叶交界靠近脏面处有1个大约3cm的占位性病变。2005年8月行射频消融治疗后肿瘤未见消失。2005年9月行经肝动脉栓塞化疗后肿瘤仍然存在。2005年10月20日超声检查示左内叶2.8cm×3.3cm占位，考虑肝癌复发。遂于2005年10月24日在全麻下行左内叶肿瘤射频治疗及肝部分切除术，术中见肝脏基本正常，肝左内叶可见直径约3cm左右的肿瘤向脏面突出，首先行射频治疗，然后切除。手术顺利。术后病理：中分化肝细胞癌。

1.8 肝移植后第2次肝癌复发治疗  2006年7月10日超声示：门脉右前支后方高回声及左、右肝交界处低回声灶；肝肾之间低回声结节病变。2006年7月13日CT：肝右叶低密度灶（约2.2cm大小）；肝裂旁方叶可疑病变（约1.0cm），性质待定；肝肾之间软组织影（约1.0cm），门脉增宽；左肾小囊肿。2006年8月1日行“肝动脉化疗、栓塞”治疗。2006年8月29日复查腹部CT示：肝癌栓塞术后，肝右叶多处碘油栓塞剂沉积，与2006-07-13 CT片比较，肝右叶低密度区略增大（2.2cm×2.5cm），肝肾之间结节（约1.0cm）及肝方叶低密度影（约1.0cm）无明显变化。2006年9月1日复查超声示：移植肝的肝右叶可见2个大小分别为2.0cm×1.9cm、1.6cm×1.4cm的实性占位性病变，右后叶肝肾间隙可见1个1.4cm×1.0cm的占位病变，考虑肝癌复发。2006年9月5日在全麻下行肝右后叶部分切除、肝右前叶肿瘤射频治疗。术中见探查肝肾间隙，在肝脏右后叶表面可见一约1.1×1.2cm的占位病变，局部切除送病理显示为：中分化肝细胞癌。行术中B超检查显示：肝右前叶见两个1.6×1.5cm、2.1×2.2cm大小的占位病变。对肝右前叶的2个占位病变行射频消融治疗。

2  结果

患者肝移植术后恢复顺利，术后31天出院。出院后一般状况良好，能够正常生活、工作。于2004年曾赴武汉参加肝移植人员体育运动会，获得二等奖。肝移植术后患者长期服用抗乙肝病毒药物、抗排异药物及抗凝药物，乙肝病毒HBV-DNA控制在10³copies/ml以下，肝功能基本正常。肝移植术后胆道T型引流管放置了3个月后经造影显示供、受体胆总管吻合处无狭窄，胆道通畅。随即拔除。

肝移植术后第19个月时移植的新肝内肝癌复发，经射频消融、肝动脉栓塞化疗、术中射频消融、手术切除等综合序贯治疗后痊愈，一般状况良好。

肝移植术后第32个月时移植的新肝内再次肝癌复发，同样，经肝动脉栓塞化疗、术中射频消融、手术切除等综合序贯治疗后痊愈，一般状况良好。此后至今无肝癌复发。

术后5年时发现门静脉血栓，肝功能异常，少量腹水，给予保肝、抗凝、补充白蛋白等治疗后肝功能逐渐恢复，腹水消失。患者精神好，纳食、二便正常，肝功能正常，生活自理，经常进行适度户外活动。随访至今，仍然健康存活。

3  讨论

3.1 肝癌患者肝移植标准  原发性肝癌切除术后3年复发率超过50%^[1]；因复发肿瘤多为多发性以及肝功能较差，原发性肝癌切除术后复发仍可行再次切除的病人只占少数^[2]，致使肝移植在肝癌复发后治疗中的地位日益突出^[3-4]。

    据报道，肝癌切除后复发肿瘤的数目、大小符合米兰（Milan）标准^[5]者(单个癌块发生，直径≤5cm；或2～3个癌块存在，直径均≤3cm；无肝外转移、无门静脉和肝静脉受侵的影像证据) 仍是肝移植的较好指征^[3,4]。米兰标准最早由Bismuth提出，后经Milan的Mazzaferro总结并得到公认。1996 年Mazzaferro 报道符合这个标准的肝癌肝移植患者术后4 年复发率低于10%，术后4年总体生存率和无瘤生存率分别为85%及92%，而超过这个标准则只有50%及59%。此后，许多肝移植单位等应用Milan准均得到了相似的满意疗效^[6-8]。由于越来越多的证据表明符合Milan 标准的肝癌肝移植术后无瘤生存率明显高于肝切除，可获得与良性肝病肝移植同样满意的术后生存率和生活质量，且Milan标准的各项指标很容易通过目前的影像学检查技术获得并得到标准化，因而在1998年，美国器官分配网(UNOS)开始采用Milan标准作为筛选肝癌肝移植受体的主要依据，Milan标准也成为世界上应用最广泛的肝癌肝移植筛选标准。然而，Milan 标准也有缺陷。首先，符合Milan 标准的小肝癌行肝移植与肝切除相比总体生存率无显著性差异，只是前者的无瘤生存率要明显高于后者，考虑到供体的缺乏及移植的高昂费用等因素，对于符合Milan 标准的可耐受肝切除的肝癌是否直接行肝移植治疗仍然是一个广受争议的问题，特别是在许多发展中国家尤其受到质疑。其次，Milan标准将很多有可能通过肝移植得到很好疗效的中、晚期肝癌拒之门外，虽然这些患者肝移植后3年或5年生存率可能不到50%，但换个角度考虑，Milan 标准使可能通过肝移植而获得50%生存的那部分肝癌患者失去了最后希望。Milan 标准很难适用于活体供肝及晚期肝癌降期后行肝移植受体的筛选。另外，米兰标准没有考虑到慢性基础肝病。

为克服米兰标准过于严格的问题，Marsh等^[9]在2000年提出匹兹堡改良TNM标准(表1)：其根据血管侵犯、肝叶分布、肿瘤大小、淋巴结受累及远处转移情况将肝癌分为Ⅰ、Ⅱ、ⅢA、ⅢB、ⅣA、ⅣB 六期，Ⅰ～ ⅢB 符合肝移植标准，而ⅣA 及ⅣB 则排除在肝移植之外。由此显著扩大了肝癌肝移植的适用范围，并可能有将近50%的希望可以获得长期生存。但其作为肝癌肝移植筛选标准的最大缺陷是，在术前很难对微血管或肝段分支血管侵犯情况作出准确评估，且很多有肝炎背景的肝癌患者，其肝门等处的淋巴结肿大很可能是炎性的，需要行术中冰冻切片才能明确。其次，由于肝脏供需矛盾的日益加深，虽然扩大了的肝癌肝移植指征使一些中晚期肝癌患者个人可能由此受益，但其总体生存率却显著降低了，并由此减少了可能获得长期生存的良性肝病患者获得供肝的机会。

表1. Pittsburgh 标准^[9]

分期	血管侵犯	肝叶受累	肿瘤直径(cm)	淋巴结受累	远处转移	移植适应症
Ⅰ	无或有微血管侵犯	不限	≤2	无	无	是
Ⅱ	微血管侵犯	单叶	> 2	无	无	是
ⅢA	无	双叶	> 2	无	无	是
ⅢB	微血管侵犯	双叶	> 2	无	无	是
ⅣA	大血管侵犯	不限	不限	无	无	否
ⅣB	不限	不限	不限	阳性*	阳性*	否

* : 淋巴结受累或远处转移两项中任何一项出现阳性即属于ⅣB期

 

2001 年美国加州大学旧金山分校Yao 等^[10]提出了肝移植的美国加州大学标准（UCSF标准, University of California, San Francisco criteria），即：单一癌灶直径≤6.5cm；小癌灶数目≤3个，每个癌灶直径≤4.5cm，累计癌灶直径≤8.0cm；无肝内大血管浸润；无肝外转移。Yao等分析了70 例肝癌肝移植病例，符合UCSF 标准的术后1 及5年生存率分别为90%及75.2%，与符合Milan标准的肝癌肝移植无显著性差异；超越Milan标准但符合UCSF 标准的肝癌肝移植病例，其2 年生存率为86%。近几年来，支持应用UCSF 标准来筛选肝癌肝移植受体的文献逐渐增多^[11,12]。与Milan标准相比， UCSF标准显著减少了由于等待供肝时间延长而逐渐增加的受体丢失率，扩大了肝癌肝移植的适应证范围，同时术后复发率又无明显增加，显示出较Milan标准更好的参考价值。

日本京都大学标准^[13]即： 患者不适宜肝切除，排除肝外转移或大血管浸润，不限肿瘤数量及大小。该标准是基于肝移植肝脏提供者为挽救亲人生命的强烈愿望而制定的，它满足了一些晚期肝癌患者求生欲望，依据此标准对部分晚期肝癌患者进行的活体肝移植不同程度地延长了这些患者的生命。但该标准对常规尸体供肝移植无任何指导意义。

中国作为世界上肝癌发病率最高的国家, 每年全世界新发肝癌中有一半以上在中国^[14]，因此，国内也在总结探索符合中国国情的肝癌肝移植标准。

樊嘉等于2006年提出了上海复旦标准^[15]：单发肿瘤直径≤9cm，或多发肿瘤≤3个且最大肿瘤直径≤5cm、全部肿瘤直径总和≤9cm，无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移。据报道符合此标准病例共151例(60.2%)，其术后1、2、3年总体生存率及无瘤生存率分别为88%、80%、80%及90%、88%、88%，较超出该标准的病例(n =100; 77%、44%、20%及64%、63%、63%)均有显著性差异(P<0.01)^[16]。上海复旦标准与Milan标准、UCSF标准的3年总体生存率、无瘤生存率和复发率均无显著性差异(P>0.05)，但入组病例显著增加。符合上海复旦标准但超出Milan标准病例与符合Milan标准病例的术后生存率及无瘤生存率均无显著性差异(P >0.05)。

浙江大学医学院附属第一医院郑树森院士结合10多年的肝移植实践提出了一个新的“杭州标准”^[17,18]：肿瘤没有大血管侵犯和肝外转移；所有肿瘤结节直径之和不大于8厘米，或者所有肿瘤结节直径之和大于8厘米，但术前血清甲胎蛋白（AFP）水平≤400ng/ml且肿瘤组织学分级为高或中分化，其它检查指标符合要求，也能进行肝移植手术。符合杭州标准的99例患者术后1、3、5年生存率为92.8%、70.7%、70.7%，无瘤生存率为83.7%、65.6%、62.4%，符合Milan标准的72例患者术后1、3、5年生存率94.3%、78.3%、78.3%，1、3、5年无瘤生存率为87.3%、74.0%、69.7%，符合杭州标准和Milan标准的患者术后生存率和无瘤生存率均无统计学差异^[19]。而超越杭州标准的96例患者则为49.9%、27.0%、18.9%和25.8%、12.5%、4.7%，显著低于符合杭州标准组。杭州标准较Milan标准入组病例数增加了37.5%，这些病例同样获得了满意的术后无瘤生存率^[19]。杭州标准在肿瘤大小的限制上超越Milan标准和UCSF标准，更重要的是引入了肝癌的两个重要的生物学特征：组织病理学分级和血清AFP水平。杭州标准安全地拓展了Milan标准，使更多的肝癌患者能接受肝移植，并取得了与Milan标准相似的长期生存率^[19]。

杭州标准经过国内多家移植中心的实践验证，证实其在不降低术后生存率及无瘤生存率的情况下，有效扩大了肝癌肝移植的适应证范围，能使更多的肝癌患者从肝移植中受益，更符合目前我国的国情^[19]。

回顾性分析本例患者肝癌切除术后复发肿瘤无论数目（多发）及大小（1.0~6.5cm）均超过了米兰标准及美国加州大学标准，也超越了后来国内的上海标准，但是完全符合此后公布的中国杭州标准（AFP338.31ng/ml，高、中分化）。该患者肝移植后已经存活近7年，移植后无瘤生存19个月。本例肝移植患者的良好治疗结果强烈印证了肝癌肝移植杭州标准的优点?非常符合中国肝癌患者肝移植实际情况，并且疗效满意。

3.2 复发性肝癌移植围手术期的序贯综合治疗  由于供体肝脏来源有限，大多数肝移植患者都要等待一段时间。一旦待肝时间超过6 个月，肿瘤的发展就极可能使患者失去肝移植机会^[20]。为了控制待肝期间肿瘤生长，在待肝期间，患者应每6～8 星期重复一次经肝动脉栓塞化疗(TACE)，直至肿瘤完全坏死或等到供体器官^[21]。有人提出TACE 可能会损伤肝动脉，甚至引起肝动脉闭塞，增加移植难度，但有研究认为术前实施TACE 时只要加以注意不能损伤肝动脉，对血管扭曲变异的患者用微导管实施栓塞，就不至于损伤肝动脉。也有主张移植前待肝过程中采用全身化疗、TACE、经皮瘤内无水酒精注射(percutaneous ethanol injection,PEI)、射频消融( radiof requency ablation,RFA)等综合序贯治疗^[22-24]。移植前等待过程中对患者实行肝切除手术也能有效控制肝癌发展并使后来的肝移植获得较好疗效^[25]。术中采用无瘤技术^[26,27]：首先离断肝十二指肠韧带内的所有组织结构，包括胆管、肝动脉及门静脉，随后在第二肝门处离断3支肝静脉，在阻断出入肝脏的主要血管后再进行肝脏的充分游离，分离肝短血管和肝后下腔静脉，切除病肝，这就有可能减少手术操作导致肝癌转移的机会，降低肝癌的复发率；位于肝表面的肿瘤, 开腹后应注意保护创面；操作要轻柔，避免过度挤压肿瘤及反复搬动肝脏；肝脏表面肿瘤特别是伴有破裂者，应适当用纱布包裹肿瘤；肿瘤粘连于周围脏器，如膈肌、大网膜和胃肠等，应切除部分粘连组织，或用电刀或氩气刀烧灼受侵创面；手术结束前用蒸馏水冲洗创面和切口；预先结扎一侧门静脉分支或门静脉主干；术中静脉化疗也能减少术后复发^[28]。本例患者在肝移植前针对切除术后的复发性肝癌相继采用了TACE、PEI等综合治疗，使肝癌得以有效控制，从肝癌切除术后复发到肝移植，患者待肝时间长达2年半，移植后仍获得满意疗效，可见待肝过程中针对复发性肝癌的序贯综合治疗是必须而且有效的。在肝移植后，短期内（3个月内）又给予了全身化疗，这对预防移植后肝癌复发也起到了良好作用^[22,28]。

3.3 肝移植后肝癌复发的治疗对策  肝癌肝移植后一旦复发，仍主张采用个体化的综合序贯治疗^[27]：TACE 适用于肝内多发肿瘤的治疗^[29]，PEI 适用于直径≤3cm的复发性肝癌，RFA 和氩氦刀适用于≤5cm的复发肿瘤。术后全身化疗也是安全、有效的治疗方法^[30]。最近有报道认为对术后复发性肝癌患者施行第2次甚至第3次肝切除仍可获得比较满意的疗效^[2,31]，明显优于其它辅助治疗方法^[4]。本例患者虽然分别于移植术后19、32个月发生肝癌复发，但经2次综合治疗及手术切除后均获得治愈，第2次手术至今已经无瘤生存3年7月余。该例患者移植肝复发性肝癌的成功治愈，表明对移植后肝癌复发的个体化的综合治疗是必要和有益的，综合治疗中仍应以手术切除、减少扩散为主要目的。也有主张对移植后肝癌复发的患者再次施行肝移植，但我们结合自己的经验认为应该首先采用以手术切除为主的综合治疗，也有可能获得治愈并达到满意效果，二次肝移植应非常慎重。

    总之，通过本例患者的成功治疗经验，我们认为：杭州标准符合中国肝癌肝移植的实际情况，可以作为肝癌术后复发患者行肝移植的筛选标准；围手术期个体化的综合序贯治疗对肝癌肝移植患者非常必要；复发性肝癌肝移植术后移植肝再复发肝癌后应采用手术切除为主的个体化综合治疗，仍有可能获得治愈，再次肝移植应非常慎重。

 

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