乳腺癌的高危因素

二、病因学研究
　　1、家族史与乳腺癌相关基因
　　1974年，Anderson等人就注意到有一级亲属患乳腺癌的美国妇女其发生乳腺癌的机率较无家族史的高2～3倍，若一级亲属在绝经前患双侧乳腺癌的话相对危险度更是高达9倍。上海于1988～1989年的一项调查显示有乳腺癌家族史的妇女患乳腺癌的相对危险度为4.50 (95%可信限2.09～9.68) 。由此可见乳腺癌家族史是重要的危险因素。 苏州大学附属第二医院普外科蒋国勤
　　有时乳腺癌可表现为家族集聚的特征，即父系或母系中至少有3个亲属患乳腺癌；同时有乳腺癌和卵巢癌家族史；有双侧和/或早期乳腺癌的家族史。一般而言，家族集聚性的乳腺癌可分为两种形成机制，一种是由于多种基因的改变而导致乳腺癌的发生，另一种则是由于某一单一基因突变而发生的遗传性乳腺癌。美国的研究认为，仅5～10%的乳腺癌是由某种遗传基因突变引起的。例如，患Li-Fraumeni综合征（一种罕见的在儿童期易患颅内及肾上腺皮质肿瘤的遗传综合征）的年轻女性乳腺癌的发生率很高，而研究发现该类患者的抑癌基因P53发生了突变。其它的乳癌相关基因还有BRCA-1和BRCA-2基因。BRCA1是近年来从染色体17q21分离出来的，目前已证实在45%遗传性乳腺癌和80%的乳腺癌伴卵巢癌的患者中有BRCA1基因的突变。另一项研究显示具有 BRCA1基因突变的妇女在 50岁时发生乳腺癌的机率为 50%，而至60岁时其机率可增加至80%，同时其卵巢癌的发生率也明显增加。BRCA-2基因突变的临床意义和BRCA-1相似，但和卵巢癌发生的相关性不大。但值得注意的是，绝大多数有乳腺癌家族史的妇女并不存在上述的遗传素质，因而她们的危险性远远低于那些具有明显遗传倾向的人群。
　　2、生殖因素
　　妇女的乳腺在青春期受卵巢激素的作用发育成熟，而乳腺细胞受每月体内激素水平的周期性变化以及妊娠期体内激素水平的升高而发生生理性的增生改变。这种细胞增殖分裂的形式于妇女绝经时终止。乳腺癌的发生与上述的多种生殖因素有着密切的关系。
　　1）初潮年龄：初潮年龄小的妇女患乳腺癌的机率大，而大多数研究提示初潮年龄与绝经前和绝经后的乳腺癌均有关系。按美国的经验，初潮年龄推迟1岁乳腺癌的危险度减少20%。有些作者报道初潮年龄小的育龄期妇女其体内的激素水平较高，而月经周期较短，因此暴露于内源性激素环境中的程度较大，这可能是造成这部分妇女易患乳腺癌的主要原因。
　　2）停经年龄：早期关于停经年龄与乳腺癌的关系的研究集中于那些年轻时即行人工绝经（手术或放射卵巢去势）的妇女，美国的一项队列研究发现45岁前人工停经者患乳腺癌的危险性为55岁后自然绝经者的1/2。目前停经晚是乳腺癌的危险因素已被证实，据美国的资料，停经每推迟一年则增加乳腺癌的机率3%。无论是初潮早还是绝经晚，实际上是妇女的月经史延长了，有资料报告40年以上月经史者比30年以下月经史者发生乳腺癌的机率增加1倍。
　　3）月经周期：月经周期的长短目前也比较一致的认为是乳腺癌的危险因素之一。研究发现20～39岁期间月经周期短的妇女发生乳腺癌的危险性大。这可能是因为短月经周期者的黄体期相对较长，而雌激素与孕激素在黄体期中均为高水平。月经周期较长，无论是否规则，都会降低乳腺癌的危险性。
　　4）第一胎足月妊娠年龄：大量流行病学调查发现未育妇女患乳腺癌的危险性要比生育过的妇女大，而妇女第一胎正常妊娠年龄越小她一生患乳腺癌的机率也越小，但是这些危险性的差异主要体现在40岁以后诊断为乳腺癌的妇女中，而非年轻的乳腺癌患者。由于第一次足月妊娠可以导致乳腺上皮发生一系列变化而趋成熟，而成熟后的上皮细胞具有更强的抗基因突变能力，因此第一次足月妊娠年龄越早，乳腺组织受内外环境因素影响而导致突变的机率越小。但妊娠后乳腺癌危险性较未育妇女的下降不是立刻显现而是要经过10至15年后才趋明朗。事实上，第一次正常生育后的十年内乳腺癌的危险性反而有所上升，这是因为妊娠过程中乳腺细胞不断的增生，可能促进已经发生突变的细胞不断增殖导致后十年内乳腺癌的危险性上升。
　　5）产次：研究发现高产次的妇女患乳腺癌的机率小，表-1显示上海市的一项肿瘤病例对照研究结果，提示乳腺癌的发病率随产次的增加而增加。此外最近还有调查显示两次足月妊娠间隔时间越短，一生发生乳腺癌的危险性越小。
表-1、足月分娩数与乳腺癌的关系

足月分娩数	乳腺癌相对危险性（95%CI）
1	1.00
20.72	（0.45～1.16）
30.67	（0.38～1.21）
40.59	（0.30～1.16）
50.39	（0.19～0.80）

　　6）哺乳史：早在1926年就有关于未哺乳妇女易得乳腺癌的假说。该假说符合乳腺的生理与乳腺癌的发生学，同时能够解释乳腺癌发生率的地区间差异的现象，因为众所周知乳腺癌高发区较低发区人群的母乳喂养普及率低，且维持时间也短。目前30多项相关的研究中已有半数显示长时间母乳喂养所减少的乳腺癌的危险性具有统计学意义。
3、性激素
乳腺癌的年龄分布曲线恰于体内性激素水平下降的绝经期出现增长曲线突然变平缓；生殖相关的乳腺癌危险因素多与体内性激素水平有着本质的联系；而动物试验更是证实了性激素可以促进乳腺癌发生的观点。因此，种种迹象表明性激素在乳腺癌的发生中扮演重要的角色。
内源性和外源性雌激素：目前对绝经后妇女体内总雌激素含量与乳腺癌的关系的认识已经取得一致意见。研究发现绝经后妇女中患乳腺癌者较健康女性体内总雌激素水平平均高15%～24%。而前瞻性研究提示未用过激素替代疗法的绝经后妇女其血浆雌激素水平与乳腺癌的危险性呈明显的正相关。由于绝经前妇女体内总雌激素水平受月经周期的影响而不容易取材，故对改组妇女的研究较少，但目前至少有一项大规模的前瞻性研究证实了内源性雌激素与绝经前妇女乳腺癌危险性的相关性。妇女停经后因种种原因进行雌激素替代疗法，但许多研究发现补充外源性雌激素会增加患乳腺癌的机会，然而比起发生子宫内膜癌来，其危险度要小得多。
雄激素：雄激素增加乳腺癌的危险性可以通过直接的促乳腺癌细胞增殖的作用和间接的通过转化为雌激素后再发挥作用。大部分研究的确证实了绝经后妇女体内雄激素水平与乳腺癌危险性的正相关性，然而在绝经前妇女中还有待进一步研究。
催乳素：动物试验及大量基础研究提示催乳对乳腺癌的发生有促进作用，因而引起流行病学家们的重视。一项针对绝经后妇女的前瞻性研究提示高水平的催乳素会增加乳腺癌的危险性，其差别具有显著统计学意义。
其它激素：胰岛素样生长因子（IGF-1），血清胰岛素样生长因子及其主要的结合蛋白IGFBP-3的水平与乳腺癌的关系已被作为多项流行病学研究的靶点，并显示它们与乳腺癌的发病有着正相关性。而雌三醇和孕酮则被大多数学者认为有保护作用。但是就目前研究现况来说，各激素在乳腺癌发生机制中的联系尚未完全明了。
4、营养饮食
1）脂肪与高热量饮食：早在1979年Gray等就报道各国乳腺癌的死亡率与各国平均脂肪消费量呈正相关。以后也有许多病例对照研究支持此观点。然而前瞻性研究的结果尚不支持中年妇女过多摄取脂肪与乳腺癌危险性有关。但有证据显示体重的增加与乳腺癌有关，尤其在绝经后。上海市的一些调查显示妇女体型逐渐变胖者乳腺癌的相对危险度增加，以60岁左右的妇女为甚，增加10公斤体重乳腺癌的危险性将增加80%。另外少年时期高热卡饮食使生长发育加速以及月经提前，从而导致中年以后体重的增加，最终会增加乳腺癌的发生。由于世界各地区、各种族妇女饮食结构和习惯差异很大，导致营养与能量摄取类型和程度各不相同，因而是造成各国间乳腺癌发病率明显差异的重要因素。
2）酒精：Longnecker等和Howe报道每天饮酒3次以上的妇女患乳腺癌的危险度增加50%～70%。另有报道每天饮酒2次者体内雌激素水平上升。
3）纤维素：纤维素对乳腺癌和大肠癌都有抑制发生的作用，研究发现少食蔬菜的妇女其乳腺癌的危险性轻度增加。Howe等报道摄入膳食中的纤维素增加到每日20g，乳腺癌的危险性将降低15%，其结果有统计学意义。
4）微量的营养素：实验研究发现维生素A类物质对乳腺细胞有保护作用。然而至今为止没有很充分的证据认为富含Vit A的食品具有减少乳腺癌危险性的作用。但国外报道黄豆蛋白及其重要成分Soilbin有明显的抑制乳腺癌发生的作用，进一步的前瞻性研究还在进行之中。
5、其它环境因素
1）电离辐射：放射性可能损伤机体的DNA，尤其在青少年时期。在长崎及广岛原子弹爆炸时的幸存者中乳腺癌发病率有增高趋势；接受放射线治疗产后乳腺炎的妇女以及因胸腺增大而行放射线治疗的女婴，以后乳腺癌的发病率亦增高。暴露于放射线的年龄越小则危险性越达。由于乳腺癌的发病与电离辐射有关，因此有人提出乳腺X线普查可能增加乳腺癌的危险性。但由于X线射片能早期发现乳腺癌而降低死亡率，因而利大于弊。
2）药物：化疗药物在治疗肿瘤的同时，它们本身也有致癌作用。其中烷化剂可诱导多种实体瘤，包括乳腺癌的发生。另外多种治疗高血压的药物包括利血平、酚噻唑、甲基多巴和三环类镇痛药有增加催乳素分泌的作用，因而可能增加乳腺癌的危险性，但流行病学研究的证据还不足。Williams等认为长期应用利血平可能增加乳腺癌的发病率，但短期应用反而减少其发病率。目前利血平与乳腺癌的关系尚需进一步研究。另一些药物，如阿司匹林等非甾体抗炎药（NSAIDS）被证实具有抑制大肠癌发生的作用，有作者发现它们同样具有降低乳腺癌危险性的作用。
关于口服避孕药是否增加乳腺癌的危险性一直是广受关注的问题，因为口服避孕药中含有与乳腺癌相关的性激素成分，而且以往的研究发现正在服用以及近期服用过口服避孕药的妇女中乳腺癌的患病率略高。但是目前为止至少有50项前瞻性研究提供了充分的证据证实口服避孕药几乎不增加妇女患乳腺癌的危险性，甚至包括那些服用时间长达10年以上者。
3）体育锻炼：40岁以前适当运动可以减少乳腺癌的危险性。1994年Bernstern等估计育龄妇女每周平均4小时的体育锻炼较不锻炼的妇女危险性减少60%。
4）职业：1971年至1994年间共有115个有关妇女的职业与乳腺癌关系的研究，结果显示从事美容业、药物制造等职业的妇女乳腺癌的危险性升高。
6、其它系统的疾病与乳腺癌
一些疾病会增加乳腺癌的危险性，其中最有代表性的是II型糖尿病。一项病例对照调查显示胰岛素抵抗以及高胰岛素血症患者乳腺癌的发病率显著上升，且是独立于体重及脂肪分布以外的危险因子。由于胰岛素是人类乳腺癌细胞的生长因子之一，因此II型糖尿病的高胰岛素血症可直接促进乳腺癌的发生。另外体内胰岛素水平与性激素结合球蛋白水平呈负相关，因此高胰岛素水平同时会导致高雌激素和雄激素水平。有关甲状腺疾病与乳腺癌的关系也有报道，但至今意见还不一致。
另一些疾病会减少乳腺癌的危险性，例如研究发现有子痫、先兆子痫或妊娠高血压综合征的妇女乳腺癌的发病率低于正常人群。
三、病理流行病学研究
病理流行病学是研究恶性肿瘤自然史与流行病学的关系，不同癌前期病变与癌症的关系以及不同组织类型与危险度的关系的一门学科。
研究发现乳腺癌的危险性与某些乳腺良性疾病有关，目前普遍采用“非增生性”与“增生性”病变来区分不同良性病变的危险性，见表-3。对临床上可扪及的乳房肿块进行组织学检查，发现约70%为非增生性病变，研究发现它们并不增加乳腺癌的发病率。而增生性病变发生乳腺癌的相对危险性就升高了，以伴有小叶或导管不典型增生者尤甚，其相对危险性为4.0～5.0。此外，有报道显示在诊断为不典型增生后的10年里若不发生乳腺癌，其相对危险性就会下降。可见即使是高危的组织学类型，其危险性也会随着时间的延长而减小。
传统的观念认为乳腺小叶原位癌（LCIS）是浸润性癌的早期组织形态学表现。但最近有证据显示LCIS应属乳腺癌的一个高危因素，系癌前期病变，而对此类患者进行乳腺切除术是一种预防性手段而非治疗性措施。妇女在诊断为LCIS后乳腺癌的发生率大约为每年增加1%，文献报道其相对危险性自6.9～12.0，见表-4。
表-3、乳腺良性疾病的分类

非增生性病变：不增加危险性
腺病、纤维变性、微小或巨大囊性病、导管扩张、乳腺炎、鳞状或顶泌化生、纤维腺瘤、轻度增生

单纯增生性病变：增加1.5～2.0倍危险性
中度或红色增生、乳头状瘤伴纤维血管核心

不典型增生：增加4.0～5.0倍的危险性
小叶或导管的不典型增生

表-4、小叶原位癌的随访研究

作者	患者人数	发生浸润性乳癌比例（%）	随访时间（年）	相对危险性
Haagensen等 Rosen等 Wheeler等 Andersen等 Page等 Sslvadori等 Ottesen等	287 99 32 47 44 80 69	18 34.51 12.5 26.42 23 6.3 11.6	16.3 24 17.5 15 18 5 5	6.9 9.0 - 12.0 9.0 10.3 11.0
注1、这是最后随访的85人中的乳腺癌比例 注2、双侧乳腺癌被分开计算，其中包括2例