难治性内侧颞叶癫痫外科治疗对源记忆的影响研究

难治性内侧颞叶癫痫外科治疗对源记忆的影响研究

（一）立题依据与研究内容

1立题依据

情景记忆可以分为项目记忆(item memory)和源记忆(source memory)¹ 。项目记忆(item memory)是指人们对经历的事件本身的记忆，不需要回忆当时事件发生时的空间、时间等信息，以前有关记忆的测查多数只涉及项目记忆。源记忆(source memory)是对于事件前后关系细节的回忆，是对信息的来源(source)做出判断的记忆，需要收集信息的不同特征，如时间、空间、事件的社会联系，以及接受方式等等。上海仁济医院神经外科徐纪文

由于源记忆的神经基础相对复杂，给源记忆提供了广阔的研究前景，目前源记忆已成为一个研究热点，并取得一定的成就。尽管早期研究主要支持前额叶在源记忆中的重要作用，但随着研究的拓展，大量研究发现内侧颞叶（Mesial Temporal Lobe）（尤其是海马）在源记忆中的作用也是毋庸置疑的。

内侧颞叶癫痫(Mesial Temporal Lobe Epilepsy 简称 MTLE)。内侧颞叶癫痫²是由内侧颞叶病变，包括海马萎缩、肿瘤、先天畸形和外伤后改变等引起的一种特殊癫痫，较为常见。内侧颞叶癫痫(MTLE)，常有癫痫及高热抽搐家族史，1岁前曾有高热抽搐，非热性抽搐则在半岁至十岁出现；起初药物有效，停药后再发，并呈耐药性，加重成药物难治性癫痫。放松时易发，但过度紧张、睡眠剥夺和经期也易诱发。先兆频繁、可单独出现，多见内脏感觉性和情感性先兆，其它植物神经自动症和精神状态改变也可见，先兆时间短(5-60秒)。癫痫发作的最初表现最具定位意义。内脏性先兆、植物神经自动症、记忆障碍、视觉听觉异常和口消化道自动症，都与杏仁核有关。逆行性遗忘提示海马受累。发作后有失语提示语言优势侧，但没有并不能排除语言优势侧。内侧颞叶癫痫(MTLE)（海马硬化）往往伴有记忆障碍。内侧颞叶癫痫(MTLE)，近年来采用选择性海马杏仁核切除术，效果显著，90%以上患者有效，然而，也可能导致不同程度的记忆障碍。

早期，相关研究发现内侧颞叶在项目记忆中起着重要作用，前额叶则在来源记忆中相当重要。但也有研究发现来源记忆的神经基础是相对复杂的，它不仅依赖于前额叶，而且还依赖于内侧颞叶。内侧颞叶在来记忆中的重要作用可从健康被试的功能神经成像研究与内侧颞叶损伤病人研究中获得证据。

关于项目记忆和源记忆的神经生理学基础，主要有两种观点，Johnson等³ 提出单一加工模型，这种观点认为项目记忆和源记忆对信息的加工有着相似的神经基础，其基本的记忆加工是一致的，且二者是相互影响的。项目记忆包含部分的源记忆，源记忆也包含部分项目记忆。不同的记忆任务，需要不同的信息区别，它们对信息的加工程度不同，损失的信息特征也不同。新旧记忆比启动记忆需要更多的信息加工，而源记忆的加工程度最深。因此，项目记忆和源记忆有相似的信息加工，只是程度不同，只有量的差别。Brown等⁴代表的另外一种观点认为二者对信息的加工有本质差别，神经基础不同，称双重加工模型，源记忆主要涉及额叶、海马皮质及与它们相联系的脑结构，而项目记忆的神经基础主要涉及与内嗅区及其相联系的皮质。

一些神经心理学研究认为项目记忆和源记忆执行可能依赖内侧颞叶。

双侧内侧颞叶(涉及海马及内嗅区)破坏患者的测试，显示他们存在严重的项目记忆和源记忆障碍。Helmstaedter等⁵研究了颞叶癫痫手术后的患者，发现他们的源记忆有明显的破坏。

Mayes等⁶研究了一名双侧海马萎缩，而临近的区域(包括内嗅区)保持完好的患者，神经心理学结果表明其源记忆的成绩非常差，但项目记忆却保持完好。Jeffrey等⁷通过对健康志愿者功能性磁共振(functional magnetic resonanceimaging，fMRI)以及对海马区域损害病人的研究发现情景（再认)记忆功能中的项目记忆和源记忆依赖内侧颞叶结构。在对早期海马萎缩患者的研究中发现，当他们项目记忆还正常时，源记忆就已经有了障碍。同时有神经心理学研究表明，内嗅区损害患者的项目记忆有明显障碍，而源记忆却相对正常。这些证据构成了项目记忆和源记忆的双分离证据，支持项目记忆和源记忆依赖不同的神经结构，源记忆的神经基础主要是海马皮质的观点。

一些电生理和影像学研究认为项目记忆和源记忆依赖不同的神经基础，项目记忆主要与内嗅区有关，而源记忆的神经基础可能涉及海马皮质和后嗅区。在事件相关电位(event?related potentials，ERPs)对记忆的研究中，Duzel等⁸的研究表明，相对于项目记忆，源记忆在左侧颞叶、顶叶和双侧额叶皮质有显著的激活。Fernandez等⁹在颅内颞叶电极的ERP研究中，发现项目记忆和源记忆在海马和内嗅区皮质均有激活，但两者ERP激活的潜伏期有明显差异。这些电生理学研究从另一方面支持了项目记忆和源记忆涉及内侧颞叶不同脑区的假说。在功能性磁共振(functional magnetic resonanceimaging，fMRI)的研究中，Eldridge¹⁰发现了行源记忆任务时，仅仅发现海马皮质有激活，而临近区域没有激活。Davachi等¹¹的fMRI研究主要关注颞叶不同的亚结构和记忆任务的关系，研究发现源记忆激活颞叶的海马和海马旁回皮质后部，而项目记忆激活内嗅区。Weis¹²发现，在执行项目记忆和源记忆任务时，内侧颞叶皮质激活发生了分离。这些神经影像学证据直接或者间接地支持海马参与了源记忆，而内嗅皮层参与项目记忆的观点。

有观点认为右侧颞叶可能只参与了源记忆的执行，而未参与项目记忆。这方面的证据来源于对颞叶损伤患者的研究，Thaiss¹³的研究证明了这个观点，他们通过对单侧额叶损伤或者一侧前颞叶损伤的患者进行测试结果表明左侧颞叶损伤的患者项目记忆和源记忆均有障碍，而右侧颞叶损伤的患者源记忆有障碍而项目记忆没有。结合以前的研究结果，他们认为参与项目记忆的脑区主要在左侧颞叶。而参与源记忆的脑区包括左侧颞叶、右侧颞叶和额叶，它组成了一个颞叶一额叶环路，损伤任何部分都会导致源记忆障碍。

综上所述，可以推断项目记忆和源记忆依赖不同的神经基础，项目记忆可能主要与内嗅区有关，而源记忆的神经基础可能与内侧颞叶（海马结构）有关，根据以上国内外研究结果对内侧颞叶与源记忆的关系仍无定论，并且缺乏足够的神经生理学证据。本研究主要通过对难治性内侧颞叶癫痫(Mesial Temporal Lobe Epilepsy 简称 MTLE)患者术前及术后的项目记忆和源记忆的测试，与健康志愿者比较，以明确内侧颞叶与源记忆的关系，以及源记忆与项目记忆的神经生理学机制，并探讨手术治疗对患者的源记忆与项目记忆的影响情况，进一步提出预防方法。

参考文献

1.GlanzerM，Hilford A，KimK．Six regularities of source recognition．[J].Exp Psychol Learn Mere cogn ，2OO4，30(6)：1176?1195.

2. 胡泽勇，马宏伟，尹震，等. 内侧颞叶癫痫与手术及伽玛刀治疗[J].国外医学神经病学神经外科学分册。2001,28（6）:439～441.

3.Johnson MK，Hashtroudi S，Lindsay DS．Source monitoring psychol[J].Bul1，1993，114：3．

4. Aggleton JP，Brown MW．Episodic memory，amnesia and the hippocampal-anterior thalamic axis[J]．Behav Brain Sci，1999，22：425．

5. Helmstaedter C，van Roost D，Clusmann H，et a1．Collateral brain damage， a potential source of cognitive impairment after selective surgery for control of mesialtemporal l0be epilepsy[J].Neurol Nurosurg Psychiatry。2OO4，75(2)：323?326．

6. Mayes AR，van Eijk，GoodingR，et a1．What are the functional deficits produed by hippocampal and perirhinal lesions? [J]. Behav Brain Sci，1999,22：36?37．

7. Jeffrey J, Christine N, Peter J, et a1．Item memory, source memory, and the medial

temporal lobe: Concordant findings from fMRI and memory-impaired patients[J] . Neurosci, 2006,103(24):9351?9356.

8.Duzel E,Yonelinas AP， Mangun GR，et a1．Event-related brain potential correlates of two states of conscious awarness in memory．Proc Nail Acad Sci USA，1997,94：5973?5978．

9. Fernandez G．Real-time tracking of memory formation in the human rhinal cortex and hippocampus．Science，1999，285：1582?1585．

10. Eldridge LL， Knowlton BJ，Furmanski CS， et a1． Remembering episodes:a selective role for the hippocampus during retrieva1．Nature Neurosci，2OOO，3：1149?1l52．

11. Davachi L，Mitchell JP,Wagner AD．Multiple routes to memory:distinct medial temporal lobo processes build item and source memories．Proe Natl Acad Sci USA,2003，100(4)：2157?2162.

12. Weis S， Speeht K，KIaver P， et a1．Process dissociation between contextual retrieval and item recognition．Neuroreport，2OO4,15(18)：2729?2733．

13. Thaiss L．Petrides M．Source versus content memory in patients with a unilateral frontal cortex or a temporal lobo excision．Brain，2003，126(5)：1112?1126．

 

2研究内容、研究目标，以及拟解决的关键问题

 

2.1研究内容：

2.1. 1．通过对

难治性内侧颞叶癫痫患者术前与健康志愿者、难治性内侧颞叶癫痫患者术后与健康志愿者的项目记忆和源记忆测试结果比较，来探讨难治性内侧颞叶癫痫外科治疗前后项目记忆及源记忆的关系及其损害变化，外科治疗对项目记忆和源记忆的影响。同时，检验内侧颞叶参与源记忆执行的假说及源记忆与项目记忆相互分离的假说。

2.1.2．通过对

难治性内侧颞叶癫痫患者术前与难治性内侧颞叶癫痫患者术后的项目记忆和源记忆测试结果比较，来探讨外科治疗对项目记忆及源记忆的影响。

2.1.3．通过对

左侧与右侧难治性内侧颞叶癫痫患者术前、左侧与右侧难治性内侧颞叶癫痫患者术后的项目记忆和源记忆测试结果比较，来探讨难治性内侧颞叶癫痫患者左侧与右侧外科治疗对项

目记忆及源记忆的影响。

 

2.2研究目标：

2.2.1．难治性内侧颞叶癫痫外科治疗前后项目记忆及源记忆的关系及其损害变化，外科治疗对项目记忆和源记忆的影响以及预防措施。

2.2.2．检验内侧颞叶参与源记忆执行的假说。

2.2.3．检验源记忆与项目记忆相互分离的假说。

 

2.3 拟解决的关键问题：

明确内侧颞叶与源记忆的关系，以及源记忆与项目记忆的神经生理学机制，并探讨手术治疗对患者的源记忆与项目记忆的影响情况，进一步提出预防方法。

 

3 拟采取的研究方案及可行性分析

 

3.1 研究方案：

3.1.1实验对象

本实验研究对象为难治性内侧颞叶癫痫患者若干名，并选取健康志愿者30名作为对照组，在人员选取方面采用基础配准，包括年龄、性别、教育年限、神经心理学背景测试等，使其相匹配。

难治性内侧颞叶癫痫患者在术前、术后3月、1年、3年，进行随访。

并分别对难治性内侧颞叶癫痫患者术前、术后3月、1年、3年和健康志愿者的项目记忆和源记忆进行测试。

3.1.2研究方法

1．通过对

难治性内侧颞叶癫痫患者术前与健康志愿者、难治性内侧颞叶癫痫患者术后与健康志愿者的项目记忆和源记忆测试结果比较，来探讨难治性内侧颞叶癫痫外科治疗前后项目记忆及源记忆的关系及其损害变化，外科治疗对项目记忆和源记忆的影响。同时，检验内侧颞叶参与源记忆执行的假说及源记忆与项目记忆相互分离的假说。

2．通过对

难治性内侧颞叶癫痫患者术前与难治性内侧颞叶癫痫患者术后的项目记忆和源记忆测试结果比较，来探讨外科治疗对项目记忆及源记忆的影响。

3．通过对

左侧与右侧难治性内侧颞叶癫痫患者术前、左侧与右侧难治性内侧颞叶癫痫患者术后的项目记忆和源记忆测试结果比较，来探讨难治性内侧颞叶癫痫患者左侧与右侧外科治疗对项

目记忆及源记忆的影响。

3.1.3项目记忆和源记忆的测试方法

1． 项目记忆和源记忆材料 (1)项目记忆材料：采用高频中文实义词，包括学习实义词组(a、b两组)和干扰实义词组(a1、b1两组)，共4组。每组16个实义词，共64个实义词。(2)源记忆材料：选用日常生活中8类(水果、工具、家具、动物、衣物、交通工具、文具、家用电器)常见物体的实义词或实物图。每种类别选5个，其中1个用实义词，另1为简线实物图(均选自Snodgrass的图片)，其他3个为实义词，共24个。

2． 测试方法和任务 (1)项目记忆：① 学习阶段：分别向受试者视觉呈现各组实义词，每组32 S。② 测试阶段：A即刻回忆，a组学习后立即随机呈现a组和a1组共32个实义词，受试者作新(a1)／ 旧(a)判断的再认任务；B延迟回忆，b组学习lmin后，要求在随机呈现的b组和 bl组共 32个实义词中作新(b1)／旧(b)判断的再认任务 (2)源记忆：① 学习阶段：按每种类别依次视觉呈观1个实义词、1个实物图，然后要求受试 想象出同类别的另一种实物，并记住它。 8组共24个 ②测试阶段：在学习5 min后进行．随机呈现分属8个类别的48个实义词，其中24个为已学习项目，24个为干扰项目。受试者作出新(干扰项目)／旧(已学习项目)判断的再认任务。对已学习项目，进一步作出源记忆判断任务，即要求说出该项目在学习阶段呈现的方式(即实义词、实物图，或者是自己想象的实物)。

3．项目记忆和源记忆指标 (1)项目记忆指标：P r² 为记忆区别度，P r=(猜中数+0．5)／(目标数+1)-(错误数+0．5)／(干扰数+1)。猜中数为猜中的学习阶段出现的项目数，目标数为学习阶段的项目总数，错误数为猜错的学习阶段未出现的项目数，干扰数为干扰项目数 (2)源记忆指标：I 为源记忆正确度，指正确判断学习阶段项目呈现方式的正确率。I=猜中数／目标数。猜中数为正确猜中学习阶段出现的项目数，目标数为学习阶段的项目总数。

4． 项目记忆和源记忆双分离分析参照Glisky等 的方法，按照项目记忆或源记忆指标的中位数(中线点)分为项目记忆或源记忆指标高和低两组，检测另外一个指标的差异显著性，如果无显著性则支持分离。

5．神经心理学背景测试包括简易智能状态检查(MMSE)，韦氏记忆量表(WMS?C) ，韦氏智能量表(WAIS?RC) 。

6．统计学方法应用SAS6.0软件包。进行方差分析，数据用均数±标准差( x±S)表示，检验标准p =0．05。

3.1.4手术方法

对难治性内侧颞叶癫痫患者采用单侧选择性海马切除术，手术切除海马结构，而内嗅区保存完好，或者采用选择性海马杏仁核切除术，海马结构及内嗅区均损害。

 

3.2技术路线

 

3.3可行性分析

3.3.1 立题依据有坚实的理论与实践基础。

3.3.2 相关实验技术成熟，实验结果可信。

3.3.3 人员配备合理，具有扎实的相关工作基础和完善的实验设备及技术支持。

4 本项目的特色与创新之处

5 年度研究计划及预期研究结果

5.1 年度研究计划：

5.2 预期研究成果

预期结果

1．难治性内侧颞叶癫痫患者术前、术后均有项目记忆及源记忆损害。

2．难治性内侧颞叶癫痫患者手术前后项目记忆及源记忆损害无明显加重。

3．难治性内侧颞叶癫痫患者术后源记忆损害加重，而项目记忆损害无加重。

4．左侧颞叶损伤的患者项目记忆和源记忆均有障碍，而右侧颞叶损伤的患者源记忆有障碍而项目记忆没有。