伴有眼部表现的Wegener肉芽肿初探

韦格纳肉芽肿（Wegener granulomatosis，WG）是一种原因未明的系统性、全身进行性、血管坏死性肉芽肿疾病，中小血管甚至大动脉坏死性肉芽肿性血管炎为其主要病理特征^[1]。该病最常累及的组织按照受累频率依次为上呼吸道、肺部、肾脏、皮肤、眼球、眼眶、耳鼻、关节和淋巴结。以眼病首诊的WG患者，眼科医生常只关注其眼部表现而忽略其他改变，并且因取材困难而不能尽早进行活检，故该类患者常常得不到早期诊断而贻误治疗，造成视力的永久丧失，或者出现严重的眼部并发症。因此，认识WG的早期眼部表现及其伴发改变，并尽早进行活检以正确诊断该病，具有重要的临床意义。湘雅二医院眼科江冰

1、对象和方法

     本文收集了2005年6月至2009年9月解放军总医院收治的有眼部表现的19例WG患者，回顾分析其眼部临床表现、实验室指标以及确诊途径。

     2、结果

     19例有眼部表现的WG患者中，年龄25~49岁，平均38.9±8.24岁；其中男性10例，年龄25~49岁，平均39.3±9.3岁；女性9例，年龄36~48岁，平均38.4±7.06岁。

表1  19例WG患者的临床资料

患者编号	性别	首诊年龄	影像学WG部位	眼部受累的部位	病理活检部位	ANCA类型
1	女	34	眼眶、鼻窦	结膜、巩膜、眼眶	鼻粘膜	c-ANCA
2	男	44	眼眶、鼻窦	结膜、角膜、眼睑	鼻腔增生组织	c-ANCA
3	男	39	肺、眼眶、鼻窦	结膜、眼眶、鼻泪道	鼻腔增生组织	p-ANCA
4	男	30	眼眶、鼻窦	结膜、角膜、鼻泪道	鼻腔增生组织	c-ANCA
5	女	36	鼻窦	结膜、角膜	皮肤	c-ANCA
6	女	43	眼眶、鼻窦	结膜、眼眶	鼻粘膜	c-ANCA
7	男	39	鼻窦	结膜、角膜	无	c-ANCA
8	女	45	眼眶、鼻窦	结膜、角膜、眼眶	眼眶	p-ANCA
9	女	38	无	结膜、眼睑	眼睑	c-ANCA
10	女	48	眼眶，鼻窦	结膜、眼眶、眼睑	鼻粘膜	c-ANCA
11	女	14	眼眶	结膜、角膜、眼眶	眼眶	c-ANCA
12	男	54	无	结膜、角膜、巩膜	无	p-ANCA
13	男	17	眼眶，鼻窦	结膜、角膜、眼眶	鼻粘膜	c-ANCA
14	女	44	眼眶，鼻窦	结膜、眼眶、鼻泪道	鼻腔增生组织	p-ANCA
15	男	47	肺，眼眶	结膜、角膜、眼眶	皮肤	c-ANCA
16	男	49	眼眶，鼻窦	结膜、眼眶	鼻粘膜	p-ANCA
17	女	44	眼眶，鼻窦	结膜、眼眶	鼻腔增生组织	p-ANCA
18	男	25	鼻窦	结膜、眼眶	鼻腔增生组织	c-ANCA
19	男	49	无	结膜、眼睑	鼻粘膜	p-ANCA

     2.1 眼部表现

2.1.1 眼部症状：以不同程度的视功能损害最多见。本组19例病例中，有11例（57.9%）出现视力下降，其导致视力下降的原因中，2例为角膜炎（10.5%），2例为巩膜炎（10.5%），7例（36.8%）为眼眶内软组织增生，压迫视神经所致。溢泪为第二常见的眼部症状。本组19例患者中有2例（10.5%）出现溢泪的症状，经泪道冲洗后，证实为慢性泪囊炎。

2.1.2结膜：19例（100%）患者均有结膜充血，轻到重度不等，2例（10.5%）有结膜肉芽肿形成。

2.1.3角膜：19例患者中角膜受累者9例（47.4%），其中角膜缘浸润5例（26.3%），暴露性角膜炎3例（15.8%），角膜溃疡1例（5.3%），该例同时合并巩膜坏死。

2.1.4巩膜：19例患者中2例（10.5%）患者出现巩膜受累，1例（5.3%）表现为浅层巩膜炎，1例（5.3%）为坏死性巩膜炎。

2.1.5眼眶：本研究的19例患者中，有12例（63.2%）出现眼眶受累的表现，7例（36.8%）表现为双侧眼球突出，3例（15.8%）为右侧眼球突出，2例（10.5%）表现为左侧眼球突出。该12例患者均经CT或MRI证实眶内有软组织影，其中10例（52.6%）同时伴有鼻窦的软组织影，4例（21.1%）眼外肌受累。12例患者中有7例有不同程度的视力下降。

2.1.6 眼睑：19例患者中有4例（21.1%）出现反复发作的眼睑红肿，另有1例（5.3%）患者因左上睑肿物就诊，经组织活检后证实为WG。

2.1.7 鼻泪道：19例患者中有2例（10.5%）为慢性泪囊炎，1例（5.3%）为鼻泪管狭窄，该例患者无溢泪的表现。

2.2 实验室检查  本研究的19例患者均行中性粒细胞浆抗体（ANCA）检查，12例（63.2%）为c-ANCA阳性，7例（36.8%）为p-ANCA阳性（表1）。

2.3 病理学检查 19例患者中有17例（89.5%）通过对不同部位的病变组织进行活检得到证实，其中鼻粘膜的活检有12例（63.2%），皮肤活检2例（10.5%），眼眶组织活检2例（10.5%），眼睑活检1例（5.3%）。

2.4 影像学检查  19例患者均行影像学检查，16例（84.2%）患者符合WG表现（6例行MRI检查，10例行CT检查），其中14例（73.7%）单纯或合并有鼻窦的表现，19例中有3例经CT检查未见WG改变。

2.5 确诊过程 本组病例中有3例（15.8%）因眼部症状突出而首诊于眼科，因怀疑为WG而转入风湿科进行全面检查及病理活检后证实为WG；1例（5.3%）首诊于耳鼻咽喉科，经鼻粘膜活检而确诊；1例（5.3%）首诊于呼吸科；其余12例（63.2%）首诊于风湿科，根据临床症状及多脏器受累，以及病理组织活检符合肉芽肿改变而确诊。本组病例除1例患者在外院确诊外，其余18例病例入院前在外院或我院门诊均有误诊，误诊疾病有慢性鼻炎、鼻窦炎、炎性假瘤、视神经炎、结核等。起病时间至确诊时间平均11±12.1（2~36）月。

3、讨论

WG属于非常见病，易误诊。其发病率较低，美国（1996年）的一项流行病学调查表明^[2]，其发病率仅为3/10万。该病在白种人中多见，任何年龄均可发病，50岁是其发病高峰^[3]。上呼吸道症状是WG的首发和主要症状，90%以上的患者有此症状。表现为鼻炎、鼻窦炎等，症状轻重不一，可持续数月至数年。Cutter等^[4]于1956年率先描述了WG的眼部表现。目前的研究认为，眼部表现是8%~16%患者的首发症状，且28%~87%的患者最终都将累及眼部^[5]。眼部受累的原因部分是由邻近眶周和上呼吸道的病变蔓延而来，孤立的局限性WG是由于局部的坏死性血管炎所致。无论是作为WG的首发症状，或者是其全身改变的一部分，WG患者的眼部表现特点没有任何差异^[6]。眼部的任何一个部位均可受累，包括眼球、眼附属器及视路，其中眼前节及眼眶是最常累及的部位。

3.1 眼部改变

3.1.1 睑板和结膜的病变：结膜受累不是很常见，据报道^[7,8]，在WG的患者中大约是4~16%。我们的结果中显示，19例（100%）的患者均有结膜充血的改变，原因可能为：① 患者眼眶、巩膜或角膜的改变导致了结膜的继发性充血；② 患者本身就具有的非特异性的结膜感染。已有很多研究报道，在WG患者中可以发现非特异性的结膜感染^[8,9]，因此，在本组病例中结膜充血的诊断率高达100%。同时，WG患者除了有结膜的受累外，还可以存在睑板的受累，主要表现为睑板的纤维血管化，从而导致睑内翻和倒睫^{[8, 10]}，因此在WG的患者中要常规检查上下眼睑，已有报道^{[8, 11]}，眼部睑板和结膜的改变以及鼻泪道的阻塞，均与声门狭窄明显相关，所有这些改变都提示是粘膜受累和疤痕化的结果。但本组病例没有声门狭窄的资料，是因为我们没有对WG患者进行常规的声门检查。因此，对于所有存在睑板-结膜病变的患者，都要推荐其看耳鼻喉科的医生，以期早期诊断。

3.1.2 眼眶和眼附属器的疾病：眼眶的受累是由于原发感染或邻近的副鼻窦或鼻咽部的炎症扩展所致。因此，大部分有眼眶病变的患者同样有鼻窦疾病的症状和体征，眼眶疾病最常见的有代表性的特点为眼痛、溢泪和充血。溢泪是泪道疾病的结果，已有证据显示，泪道系统的疾病是局限型WG血管炎的结果，而不是邻近眼眶病变的继发改变^[3,12-19]。眼眶疾病常表现为眼球突出，可伴或不伴疼痛。很多患者在疾病的发展过程中可出现复视，其原因可能肿块本身的影响或支配眼外肌的血管本身的炎症。眼眶疾病的特点常为双侧性的，且可对患者有用的视力造成严重的危害。视力减退的原因可以是眼眶疾病直接导致的，也可以是视神经受压所致，还可以是眼球突出所致的暴露性角膜病变、角膜溃疡，甚至是角膜穿孔。

鼻泪道疾病：是鼻咽部病变的结果，发生在10%的患者，患者常伴随有慢性泪囊炎和粘液囊肿的形成^[5,12,13,18]，普遍认为是WG的晚期并发症，表现为慢性溢泪^[16]。泪道系统的异常是病灶的肉芽肿性血管炎的直接结果，而不是邻近的眼眶的病变累及的^{[5,12-14,16, 18,19]}。

本研究的19例患者中，有12例（63.2%）存在眼眶受累的表现，3例（15.8%）表现为鼻泪道疾病（2例为慢性泪囊炎，1例为鼻泪管狭窄），这一结果与文献报道的相符合。

3.2 实验室检查 　抗中性粒细胞胞浆抗体( anti-neutrophil

cytoplasmic antibody, ANCA)是诊断WG的敏感指标。ANCA有2种：一种是胞浆型( c-ANCA)，即针对中性粒细胞的丝氨酸蛋白酶（蛋白酶3）；另一种是核周型（p-ANCA），即针对随过氧化物酶和其他溶酶体酶。有典型临床表现的WG，c-ANCA的特异性很高，阳性预告可达98%。几乎所有活动性WG患者的ANCA检测均为阳性，其中80~95%表现为c-ANCA，5~20%表现为p-ANCA。以眼部病变为首发症状的局限性WG，NACA试验也是敏感而特异的，并可作为监测疾病进展的评估指标^[20]。本研究的19例患者中12例（63.2%）c-ANCA阳性，其余7例（36.8%）为p-ANCA阳性，表明ANCA检测可以作为临床诊断WG的特异性指标。

3.3 病理学检查  WG典型的病理改变有3种：坏死、肉芽肿和血管炎，血管炎是累及中小血管的纤维素样坏死。对于是否必需通过组织学检查来诊断WG目前仍有争议，多数临床医生认为对于具有典型临床特征和ANCA水平升高的患者，并不追求一定要有组织学检查，因活检并非总能观察到WG的典型组织学特征，而且WG病灶部位的活检结果并不是特异性的，最常表现的是非特异性炎症和坏死。但活检对WG的诊断尤其是鉴别诊断仍有意义，尤其是鼻咽部病灶活检。鼻粘膜组织最容易取得标本，操作相对简单易行，且诊断的准确性也非常高。本研究19例患者中，有17例进行不同部位的病变组织活检者，鼻腔增生组织或鼻粘膜的活检即有12例，占70.6%。另有1例患者以左眼睑肿物起病，皮肤活检：慢性炎性伴重度急性炎性改变及基底细胞中度不典型增生，证实为WG。但是，WG直接浸润眼睑引起眼睑肿物者，临床非常少见，在国外类似研究中也鲜有报道。

3.4 CT、MRI是诊断WG的有效方法，特别是对眼部WG。CT表现为：病变组织邻近脂肪间隙的浸润，骨质破坏，鼻腔进行性狭窄闭塞，并能发现肉芽肿组织^[13,21]。MRI对显示血管的炎性病变并无优势，但可较好地显示鼻窦、鼻腔、眼眶肉芽肿以及粘膜炎症或溃疡。在WG病变早期，MRI并不能鉴别粘膜炎症和肉芽组织，但随着病情进展，WG表现为：鼻腔、鼻窦或眶内软组织影，T1低信号，T2明显强化^[22,23]。非增强、非脂肪抑制T1像可以很好地鉴别WG的病变和正常的组织，而在T1脂肪抑制像，病变的组织则表现为强化^[24]。所有患者均行影像学检查，16例（84.2%）患者符合WG表现，其中11例患者为眼眶和鼻窦的合并改变，3例患者为单纯的鼻窦表现，1例患者为单纯的眼眶改变，1例为眼眶和肺部的合并改变。

总之，WG是一种严重的致死性疾病，早期诊断和治疗对于控制疾病的发展以及提高患者的生存质量至关重要。对于以眼科首诊和仅有眼部表现的可疑病例，眼科医生要注意鉴别。该病因常伴发鼻部和鼻窦的改变，可考虑将鼻粘膜的活检、鼻窦的影像学检查和实验室ANCA检查作为该病的常规检查手段之一。眼部治疗目的是缓解眼部的症状及并发症^[25]。我们期望通过多科会诊，以期能够早期诊断，早期干预，减轻眼部病损，挽救患者的视力，提高患者的生存质量。

观察病例较少，眼科检查不够全面，所有患者均未行常规的声门检查是本研究的缺憾，有待进一步积累该病的临床特点，特别是眼部的症状和体征、耳部和声门的改变，提高对本病的认识，不断地总结经验。

参 考 文 献

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