《美国儿童慢性乙型肝炎治疗会议纪要》解读

《美国儿童慢性乙型肝炎治疗会议纪要》解读

国际上治疗成人慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）的指南已有不少，且处于不断更新中，但涉及到儿童CHB治疗的标准仍未建立。最近，我国刚刚发布了2010版《慢性乙型肝炎防治指南》，其中也只对12岁以上的患儿治疗做出了推荐。为规范儿童CHB的治疗，美国乙型肝炎基金会（Hepatitis B Foundation）召集美国著名的儿童肝病专家组成专家组，分别于2008年11月和2009年8月召开了两次会议，总结儿童CHB治疗的现况以及发现未来研究的方向。基于专家共识和已发表文献的会议报告于2010年12月正式发表（Hepatology.2010;52:2192-2205)。美国这份针对儿童CHB的专家组指导性文件阐述了如何选择患者进行抗病毒治疗以及如何根据不同年龄选择不同的抗病毒药物。现结合儿童CHB的治疗进展，对报告进行简要解读。厦门大学附属第一医院感染性疾病科潘业

HBV感染儿童的自然史及常规监测
　　随着乙肝疫苗的普遍接种，儿童HBV感染已明显减少。HBV感染的高危儿童包括出生于慢性HBV感染母亲的婴儿、因各种因素未正常接种乙肝疫苗的儿童和普遍实施乙肝疫苗接种前出生的儿童。在普遍实施乙肝疫苗接种前，我国约一半的慢性HBV感染儿童系因母婴传播所致。在普遍实施乙肝疫苗接种后，90%以上的慢性HBV感染儿童系因母婴传播所致。
　　慢性HBV感染被定义为血清HBsAg阳性至少6个月。其自然史可被划分为4期：免疫耐受期、HBeAg阳性免疫活动期（也称为免疫清除期）、非活动期和再活动期。大多数慢性HBV感染儿童会持续处于免疫耐受期直到较大儿童期或青少年时期，严重肝病少见。然而，他们在以后发展为慢性严重肝病，包括肝硬化和肝癌的风险增加。母婴传播引起的慢性HBV感染儿童往往免疫耐受期更长，自发HBeAg血清学转换（HBeAg消失，抗-HBe阳性）率低，3岁前每年<2%，以后每年4%~5%。
　　CHB患者需常规监测疾病进展，包括体检、实验室检测ALT、AFP、HBeAg与抗-HBe和HBV DNA，偶尔需检测肝功能全套和血小板。通常AST与ALT比值的升高提示肝脏纤维化，尤其是AST的值大于ALT时。在少见情况下，如酒精性肝病，可能会混淆结果的解释。如果慢性HBV感染儿童的AST大于ALT，提示肝硬化可能。此时需进一步检查，必要时进行肝活检。需要注意的是，AST和ALT比值受到偶尔饮酒和剧烈活动的影响，因此在进行肝纤维化评价前应除外二者。血小板减少可能是门脉高压引起脾脏增大的早期征象。CHB患儿如有活动性肝炎迹象，或有HBV相关肝病、尤其是肝癌家族史，应由专业儿童肝病医生诊治。
　　处于免疫活动期的CHB患儿，常伴有ALT异常，组织学发现肝脏炎症和坏死，但无临床症状。在成人中的研究已经发现免疫活动期的长短与肝硬化和肝癌密切相关，所以对慢性HBV感染儿童应该终生监测，并在适当的时机给予治疗。
　　儿童CHB治疗目标及挑战
　　儿童CHB抗HBV治疗的目标是抑制病毒复制、减轻肝脏炎症、逆转肝脏纤维化，从而保护肝脏。抑制病毒复制要达到敏感的PCR方法检测不到的水平，HBeAg阳性患儿取得HBeAg血清学转换；肝脏炎症减轻表现为ALT恢复正常。抗HBV治疗的最终目标是减少进展性肝病、肝硬化和肝癌的风险。
　　然而决定CHB患儿是否需要治疗，涉及很多因素，如年龄、肝病的严重程度、其他医疗因素及有无肝病或肝癌的家族史。患儿的依从性也必须考虑在内。儿科医师除了要决定哪些患者需要治疗外，还需决定何时治疗及疗程长短等。目前最大的挑战是在儿童CHB患者中进行过研究且批准能够应用于儿童患者的药物数量非常有限。
　　需要抗病毒治疗患者的选择
　　决定是否需要抗HBV治疗的主要指标包括ALT水平、HBV DNA水平和肝脏组织学指标。血清ALT水平是肝脏损伤或肝病的有用指标，但对其正常值范围常有争论，特别是对于儿童尚无统一标准。现在较普遍的观点认为，ALT高于实验室正常参考值上限（ULN）或>40 U/L应视为异常（以数值较低者为准）。最近也有一些研究认为，对于儿童来说，目前所用的ALT正常值低估了肝功能真正异常儿童的比例。
　　国内外普遍认为对于成人CHB患者，ALT持续>2×ULN，应该考虑抗病毒治疗。这份共识性文件指出，ALT>1.5×ULN或>60 U/L（以低者为准），HBeAg阳性CHB患儿（1岁以上）至少2次、持续6个月，HBeAg阴性CHB患儿（1岁以上）至少3次、持续12个月，需考虑抗病毒治疗。对于HBeAg阳性CHB患儿要求持续ALT异常达6个月以上，是为了避免治疗本不需治疗的正在自发血清学转换的儿童。1.5倍ULN的提出是参考了3个大型前瞻性、随机、对照儿童研究所用的纳入标准。实际上没有足够证据支持某一个特定ALT值作为治疗的指征。专家组将ALT的标准定得比以前低是因为这个年龄组的正常值不准确、组织学异常的资料有限，以及以往的注册研究使用了这一标准，但实际上要做出治疗决定，不单依赖ALT，还需考虑年龄、肝脏穿刺活检、是否肥胖及是否有CHB相关的肝癌家族史等。例如，对于肥胖患儿，需排除ALT的升高是由于脂肪性肝病还是由于HBV引起。
　　ALT升高的患儿需要检测HBV DNA。如果HBV DNA>2000 IU/mL，要进一步评价肝脏组织学，并除外其他原因。HBV DNA的水平沿用了目前的成人标准。通常情况下，处于免疫活动期的儿童其HBV DNA水平常超过20 000 IU/mL。最适当的儿童标准尚需将来更多的资料来决定。
对于处于肝病代偿期的绝大多数患儿，推荐在治疗前进行肝活检。肝组织学检查可评价肝脏炎症和纤维化程度，帮助治疗抉择。通常，中重度炎症和（或）中度以上的门脉纤维化需要抗病毒治疗。但由于HCC家族史是患儿将来发展为HCC的高危因素，一些专家提出，对于有HCC家族史的CHB患儿的治疗抉择，可降低组织学标准。
　　专家组对如何选择需要抗病毒治疗的患儿的建议见图1。对于ALT正常的免疫耐受期儿童和非活动期HBsAg携带者在一般情况下不推荐抗HBV治疗。

　对于处于肝病代偿期的绝大多数患儿，推荐在治疗前进行肝活检。肝组织学检查可评价肝脏炎症和纤维化程度，帮助治疗抉择。通常，中重度炎症和（或）中度以上的门脉纤维化需要抗病毒治疗。但由于HCC家族史是患儿将来发展为HCC的高危因素，一些专家提出，对于有HCC家族史的CHB患儿的治疗抉择，可降低组织学标准。
　　专家组对如何选择需要抗病毒治疗的患儿的建议见图1。对于ALT正常的免疫耐受期儿童和非活动期HBsAg携带者在一般情况下不推荐抗HBV治疗。

    然而，无论HBV DNA和ALT水平的高低，有一些特殊CHB患儿需要考虑短期或长期抗HBV治疗。这些指征包括：①肝脏合成功能快速恶化；②代偿期或失代偿期肝硬化；③HBV感染引起的肾小球肾炎；④预防或治疗肝移植后HBV感染复发；⑤肝移植供体抗-HBc阳性；⑥需要免疫抑制或化疗；⑦重叠感染（HBV与HIV、HBV与HCV、HBV与HDV）；⑧有肝癌家族史的免疫活动期患儿；⑨处于妊娠后期的高病毒载量孕妇，特别是既往围产期乙肝免疫阻断失败的经产妇。
　　儿童CHB的治疗药物选择
　　美国食品和药物监督局（FDA）批准了4种药物用于治疗儿童（<18岁）CHB患者：拉米夫定（LAM）可用于3岁及以上儿童，阿德福韦酯（ADV）用于12岁及以上儿童，恩替卡韦（ETV）用于16岁及以上儿童，普通干扰素（IFN）可用于12个月及以上儿童。没有药物被批准可用于1岁以下婴儿??通常这个年龄段也不需要抗病毒治疗。
　　IFN-a
　　IFN-a-2b用于治疗慢性HBV感染已经超过10年。很多专家，包括该专家组建议这个药物可用于1~12岁的慢性代偿性CHB患儿。西方国家的研究显示，20%~50%的患儿出现病毒学应答，明显高于对照组。一个大型多中心、随机对照试验显示，经过IFN-a治疗后，26%的CHB患儿出现HBeAg转阴和HBV DNA降到可检测水平以下；ALT在2×ULN以上患儿，这个百分比上升到35%；而对照组仅有11%的患儿HBeAg转阴；HBsAg转阴率在治疗组和对照组分别为10%和1%。另外还有研究显示，5岁以下的儿童对IFN-a的反应更佳。聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）尚未在美国批准用于儿童乙型肝炎，但瑞典已经建议将PEG-IFN用于儿童CHB的治疗。
　　标准的IFN-a治疗为每周3次，疗程6个月，没有发现耐药。评价治疗结果应在治疗结束后6~12个月，因为部分患儿会在治疗结束后6个月仍然出现对药物的应答。
　　与成人一样，用IFN-a治疗的儿童也可能出现不良反应，如流感样症状、胃肠道反应、中性粒细胞减少、体重降低等，所有的这些不良反应在停药后可逆。也有报道情感障碍和个性改变的不良反应。肝硬化是IFN-a治疗的禁忌证，特别是失代偿性肝病患者。
　　核苷（酸）类似物
　　基于药物的抗病毒作用和耐药风险，已批准用于儿童CHB治疗的核苷（酸）类似物选择的理想顺序是ETV、ADV和LAM。但目前ETV仅批准用于16岁及以上青少年，ADV用于12岁及以上。由于药效弱或容易耐药，欧美等国家已不推荐将ADV和LAM作为成人CHB的一线治疗药物。抗病毒治疗将改变HBV感染的自然史，这些药物用于儿童的时间并不长，还需要进一步观察在儿童期抗病毒治疗后，血清学转换对将来成年后的影响。
　　①LAM
　　LAM被批准用于3岁及以上慢性乙型肝炎的儿童。在一项288例儿童的随机对照试验中，LAM治疗52周后，23%取得病毒学应答（HBV DNA降到可检测水平以下，HBeAg转阴），而对照组仅为13%。在ALT≥2×ULN的儿童中，病毒学应答率为35%。接受LAM治疗3年的CHB患儿LAM耐药率为64%。
　　以上研究发现，CHB患儿能很好地耐受52周的治疗。LAM治疗的最适疗程并不明确，一般在发生HBeAg血清学转换后还应继续治疗6个月以上。病毒耐药率随治疗时间延长而增高。所以当儿科医师看到用LAM治疗24周以后病毒抑制仍然不完全，特别是在无显著肝病的情况下，要考虑停药。而对于那些LAM治疗效果不佳又伴有肝硬化的患儿，可以选择加用ADV，或换用尚未正式批准用于低龄儿童的ETV。这种选择对于LAM耐药且只有轻微慢性肝病的儿童并不合适，因为可能会诱导出多药耐药病毒株。LAM治疗后的CHB患儿需要密切随访ALT。
　　②ADV
　　ADV被批准用于12岁及以上的青少年，更倾向用于12~15岁青少年，因为更大的青少年可以选择ETV。一个多中心随机对照研究入选了173例2~17岁的ALT升高1.5倍的CHB患儿。在12~17岁组，ADV显示出显著的抗病毒作用（HBV DNA降到可检测水平以下，HBeAg转阴），而2~11岁组，研究组和对照组比较无统计学意义。研究中未发现ADV耐药变异株，且所有年龄段的患儿对药物耐受良好。然而由于该药物抗病毒作用比其他药物弱，对于成人有更多的药物选择，所以成人肝病医师并不常推荐。
　　使用ADV 48周后，抗病毒耐药株的产生少于LAM，而且LAM耐药变异株仍然对ADV敏感。然而，含有rtA181T/V耐药株的HBV对ADV的反应降低。ADV的最佳疗程仍然不太明确，其最大的一项研究治疗了48周，并在后续研究中对那些未出现血清学转换的患儿又继续抗病毒治疗了2年，相关数据分析目前仍在进行。HBeAg阳性患儿发生HBeAg血清学转换后还应继续治疗6个月以上。同样，用ADV治疗24周，若病毒抑制不完全，需要考虑停药，除非肝病好转。停药以后要密切随访一段时间，因为成人有停药后加重的报道。
　　③ETV和其他新药
　　一项将ETV用于2岁以上的CHB患儿的IIb期临床试验目前正在进行，另一项III期研究也已开始。TDF在青少年CHB患者中的队列研究也正在进行。此外，替比夫定的儿童临床研究也正在计划中。因为患儿耐药风险较高，发生耐药后的终身不良后果可能大于治疗获益，因此宜将重症肝病患儿转由专科医生使用ETV或TDF治疗（标签外应用，off-label）。
　　耐药的处理
　　严格掌握适应证是减少耐药的最佳方法。LAM单药治疗其实并不明智，因为由此产生的耐药比例非常高。如果患者已经接受LAM治疗并超过24周，HBV DNA仍可以检测到或持续升高，肝活检提示2期以上肝纤维化，则有以下3个选择：①停止抗病毒治疗，严密观察；②加用其他药物如ADV；③改用干扰素。肝炎严重时，最好加用一种抗病毒药物。须注意，失代偿期肝硬化禁忌使用干扰素。
　　同样，如果患者出现ADV初始治疗耐药，且只有轻症肝炎，建议停用抗病毒药物；如果是中度肝炎，建议停用抗病毒药物并严密监测；如果是重度肝炎，建议改用IFN，或加用LAM（如果从未用过LAM）。
　　核苷（酸）类似物的停药
　　一般说来，在没有耐药证据、未出现需停药的严重不良反应时，核苷（酸）类似物治疗至少应维持12个月，通常需要更长时间??即便是标签外应用。和成人类似，HBeAg阳性患儿获得完全应答后需进行至少6个月的巩固治疗，但最适疗程尚不确定；HBeAg阴性患儿的疗程则更不确定。
　　不过对于特定核苷（酸）类似物，耐药并非停药的绝对适应证，肝病严重程度的组织学证据是决定中止治疗、更改方案或进行联合治疗的重要指标。无论因何种原因停药，在未来的几个月中，应每1~3个月对患儿进行检测，以防肝炎复燃，随后每6个月进行随访监测。