特殊人群抗HBV治疗:多学科关注的话题

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    我国乙肝患者众多,且分布在不同科室,非肝病专科医师面对合并乙肝的特殊人群时,须掌握用药时机、药物选择以及用药方案。现参考欧美、亚太以及我国指南及共识,并结合其他相关的文献,对儿童、妊娠女性、失代偿乙肝肝硬化、应用化疗药物或免疫抑制剂患者等特殊人群的抗乙肝治疗进行论述。厦门大学附属第一医院感染性疾病科潘业
         儿童患者
       慢性HBV感染儿童患者多数处于免疫耐受期,暂不予抗病毒治疗,但要定期监测肝功能和病毒学指标。如果患者ALT升高超过2倍正常上限,或者组织学有炎症活动证据,则应考虑开始抗病毒治疗,以减少将来发生肝硬化或肝细胞癌等严重肝病的风险。
      现阶段只有普通干扰素-α(IFN -α)和拉米夫定被美国FDA批准用于儿童乙肝患者的治疗,我国目前尚没有批准拉米夫定治疗儿童乙肝患者的适应证,也没有用于儿童的口服液剂型上市。
      IFN-α治疗儿童乙肝的疗效和成人相似,ALT水平升高和血清HBV DNA水平较低是治疗应答的最佳预测因素。1~17岁儿童的IFN-α剂量为:每次6 MU/m2,每周3次,最大剂量不超过每次10 MU。儿童患者对IFN-α的总体耐受性良好,但1岁以内患儿一般不用,以免发生严重的痉挛性双侧瘫痪等不良反应。聚乙二醇化干扰素α尚未被批准用于治疗儿童患者。
    拉米夫定治疗儿童患者安全有效,剂量3 mg/(kg?d),最大剂量不超过100 mg/d。有研究显示,拉米夫定治疗儿童患者1年、2年后的HBeAg血清转换率分别为22%和34%,需要注意长期用药后有发生耐药变异的风险。其他核苷(酸)类似物治疗儿童乙肝患者也应该和治疗成年患者一样有效,但需要更多的临床研究证实。

     妊娠患者
     由于IFN-α疗程固定,可作为育龄期未妊娠女性患者的治疗首选,IFN-α有抗细胞增殖作用,所以,治疗期间要注意避孕,意外妊娠者也应终止妊娠。服用核苷(酸)类似物治疗期间如发生妊娠,必须对妊娠女性的肝病程度(停药后肝炎复发的风险)、继续治疗可能带来的益处以及胎儿可能的潜在风险进行权衡。FDA将拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦分类为C级,替比夫定分类为B级,但只有拉米夫定有更多的临床证据证明其在妊娠女性中使用的安全性。
      妊娠女性应用核苷(酸)类似物是否可以阻断母婴垂直传播,尚缺乏足够证据。有报告称,高病毒血症的HBsAg阳性孕妇妊娠期的后三个月应用拉米夫定治疗,并结合给新生儿注射乙肝免疫球蛋白及乙肝疫苗,可进一步降低HBV母婴传播的风险。

       乙肝肝硬化患者
       早期肝硬化、肝功能代偿良好的患者可谨慎应用IFN-α,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐步加量;进展期肝硬化如应用IFN,有导致肝脏失代偿的风险,最好应用核苷(酸)类似物治疗。
       核苷(酸)类似物可快速抑制HBV复制,但临床起效需要3~6个月,所以,对失代偿乙肝肝硬化患者应立即开始治疗,不需要强调HBV DNA高水平及ALT水平升高等而延误了治疗时机。
       对拉米夫定发生耐药的患者及时加用阿德福韦联合治疗,优于换用阿德福韦单药治疗。考虑到需要长期治疗,也可首选阿德福韦或恩替卡韦等耐药风险较低的药物。
       由于阿德福韦抗病毒作用相对较弱并且有潜在肾毒性,一般对于失代偿乙肝肝硬化应慎重,作为初始单药治疗。有报告显示,阿德福韦治疗第1年期间,失代偿肝硬化患者有28%发生了肾毒性,这是由于肝硬化的进展为肝肾综合征,还是由于阿德福韦的直接肾毒性作用尚不清楚,阿德福韦用药期间应至少每3个月监测血清肌酐值。

        应用免疫抑制剂或化疗药物的患者

      HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗期间或之后有20%~50%可发生不同程度的HBV再活动,多见于免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗前HBV DNA高水平以及应用大剂量糖皮质激素或蒽环类药物的患者,类风湿关节炎或炎性肠病患者应用抗肿瘤坏死因子治疗也可引起HBV再活动。
        许多研究结果均表明,拉米夫定预防性治疗可有效减少化疗患者的HBV再活动,并保证化疗方案的顺利实施和完成。如果预期疗程较短(<12个月),可用拉米夫定或替比夫定;如果预期疗程较长,则首选耐药风险较低的阿德福韦或恩替卡韦,恩替卡韦较阿德福韦起效快,更为适宜。因为IFN-α具有抑制骨髓及诱发肝炎活动的副作用,不适宜用作预防性治疗

       一般于免疫抑制剂或化疗方案前1周开始预防性治疗。基线HBV DNA水平<2000 IU/ml的患者应在完成化疗或免疫抑制治疗后继续治疗3~6个月,而基线HBV DNA水平高(>2000 IU/ml)的HBsAg阳性患者应继续治疗更长时间,最好达到慢性乙肝的治疗终点。

     对于HBsAg阴性、但HBcAb阳性或伴随HBsAb阳性的患者,应用一般免疫抑制剂或细胞毒性药物诱发HBV再活动的概率非常小,对这些患者要密切监测HBV DNA和ALT水平,一旦有HBV再活动的证据,最好在ALT水平升高之前就及时给予核苷(酸)类似物抗病毒治疗。例外的情况是,HBsAg阴性、HBcAb阳性的患者应用利妥昔单抗也可激活HBV,故只要患者HBcAb阳性,在应用利妥昔单抗前即应接受预防性抗病毒治疗。
    需要注意的是,抗乙肝药物的说明书适应证并没有包括这些特殊人群,用药前要向患者及其家属讲明治疗的必要性和注意事项,最好让患者签署知情同意书,以保护患者的知情权、提高其对治疗及随防的依从性。

    儿童患者:ALT>2×ULN、炎症活动时,采用IFN -α或拉米夫定治疗
     乙肝肝硬化患者:对失代偿乙肝肝硬化患者应立即开始核苷(酸)类似物治疗
     妊娠患者:妊娠期间应用核苷(酸)类似物是否可以阻断母婴垂直传播尚无充分证据

     应用免疫抑制剂或化疗药物患者:只要HBcAb阳性,在应用利妥昔单抗前即应给予预防性抗病毒治疗