结直肠癌化疗不良反应的防治

对于结直肠癌而言手术始终是唯一根治手段，放疗、化疗结合的综合治疗使结直肠癌的患者生存率进一步提高。对于晚期无法手术、根治术后需要辅助治疗的患者，抗肿瘤药物治疗（包括化疗和分子靶向治疗）起着举足轻重的作用。

目前治疗结直肠癌的抗肿瘤药物均有不同程度的毒副作用，有些严重的毒副反应是限制药物剂量或使用的直接原因。它们在杀伤肿瘤细胞的同时，又杀伤正常组织的细胞，尤其是杀伤人体中生长发育旺盛的血液、淋巴组织细胞等。而这些细胞与组织是人体重要的免疫防御系统，破坏了人体的免疫系统，癌症就可能迅速发展，造成严重后果。化疗的毒副反应分近期毒性反应和远期毒性反应两种。近期毒性反应又分为局部反应（如栓塞性静脉炎等）和全身性反应（包括消化道、造血系统、免疫系统、皮肤和粘膜反应、神经系统、肝功能损害、心脏反应、肺毒性反应、肾功能障碍及其他反应等）。远期毒性反应主要是生殖功能障碍及致癌作用、致畸作用等。中山大学附属第六医院肿瘤综合治疗科邓艳红

常见的不良反应有：（1）栓塞性静脉炎 （2）骨髓抑制 （3）胃肠毒性 （4）过敏反应 （5）手足综合症 （6）神经毒性 （7） 皮肤毒性（8）肝脏毒性（9）脱发（10）贝伐单抗的特殊不良反应

（1）  栓塞性静脉炎：

5-氟尿嘧啶直接在外周静脉注射可引起栓塞性静脉炎；表现为所用静脉部位疼痛、发红，有时可见静脉栓塞和沿静脉皮肤色素沉着等。

处理：为预防静脉炎的发生，可采用中心静脉置管，将导管插入上腔静脉，则不会引起静脉炎。

 

（2）  骨髓抑制

用于肠癌的细胞毒药物如草酸铂、伊立替康、氟尿嘧啶类均有不同程度的骨髓抑制，而骨髓抑制又常为抗肿瘤药物的剂量限制性毒性。骨髓抑制在早期可表现为白细胞尤其是粒细胞减少，严重时血小板、红细胞、血红蛋白均可降低，不同的药物对骨馈作用的强弱、快慢和长短不同，所以反应程度也不同，同时患者还可有疲乏无力、抵抗力下降、易感染、发热、出血等表现。

1.  贫血  化疗引起严重骨髓抑制可产生贫血，有的抗癌药亦可抑制红细胞生成。

处理：①化疗中定期检查血红蛋白；②贫血明显是给与输注浓缩红细胞；③必要时吸氧、卧床休息。

2.  白细胞减少/粒细胞减少的处理  ①化疗前后检查血白细胞总数和粒细胞计数，化疗间歇期每周查1-2次；②必要时给与粒细胞集落刺激因子；③预防感染，必要时给与抗生素；④调整化疗剂量。

3.  血小板减少的处理：①化疗前后检查血小板计数，化疗间歇期每周查1-2次；②注意出血倾向；③避免服用阿司匹林类药物；④必要时给与成分输注血小板、使用止血药物；⑤给与白介素-11，使血小板增加。

 

（3）  胃肠毒性

胃肠毒性是化疗最常见的不良反应，部分病人反应严重，可使化疗难以进行。表现为恶心、呕吐、食欲减退、便秘、腹泻、口腔炎等。

1.恶心呕吐 用于肠癌的化疗药物属于中度致吐药物（恶心呕吐发生率30%-60%）。恶心呕吐的分型分为：化疗开始前（预防性），化疗开始后24h内（急性），化疗开始后24h之后（迟发性）。

处理：对于联合使用化疗药物，常规在化疗前预防性止吐，使用药物包括5-HT3受体拮抗剂如托烷司琼5mg iv （化疗前20分钟），DXM 5-10mg（化疗前40分钟），胃复安10mg 口服 1日2-3次，如病人呕吐严重晚上可加用苯海拉明 40mg im 或地西泮 10mg im。如患者年龄大于65岁，合并肝炎、2型糖尿病、高血压等，慎用DXM。

 

2.食欲减退   是仅次于恶心呕吐的胃肠道反应，影响病人营养摄取、使病人身体虚弱，降低化疗耐受性，影响治疗的进行。

处理：①给与合适的止吐药物，是恶心呕吐减少到最低程度；②必要时与化疗同时给与甲地孕酮，可增进食欲。但是女性病人停药以后有可能出现阴道出血；③少吃多餐；④高蛋白、富含维生素、易消化饮食；⑤必要时给与肠内（营养素）或肠外（中心静脉）补充营养。

 

3.腹泻  结直肠癌的病人中，出现腹泻的原因可能是化疗，放疗，肿瘤本身，药物甚至病人精神焦虑引起。结直肠癌化疗药物较容易引起腹泻通常有：伊利替康，卡培他滨，氟尿嘧啶，腹泻也是药物中毒的征象之一，应密切监测。当腹泻加重时，应监控或停用化疗药。

处理：①进食低纤维、高蛋白食物和补充足够液体；②避免进食胃肠刺激性食物；③给止泻药，伊立替康引起的迟发型（停止用药24h后发生），给予洛哌丁胺。④必要时使用静脉补充液体和电解质，难治性腹泻可使用生长抑素，合并感染要同时使用抗生素，同时检测血象、电解质情况。

 

4.  口腔粘膜炎

化疗中，增生活跃的口腔粘膜上皮反应敏感，引起口腔炎、唇损害、舌炎、食管炎和口腔溃疡，患者忍受疼痛的同时并可能出现继发性感染。结直肠癌化疗药物中较常引起口腔粘膜炎的有：氟尿嘧啶，卡培他滨，伊利替康，而且持续性给药比间歇性给药更容易引发粘膜炎。

处理：①保持良好的营养和口腔卫生是治疗口腔粘膜炎的基本措施，生理盐水为首选漱口水。②出现痛性溃疡，使用局麻药常能达到最佳镇痛效果，若局部镇痛无效，需采用全身疼痛控制。局麻药常有利多卡因粘附剂等，全身性止痛药有多瑞吉透皮贴，吗啡缓释片等。③另外，带有假牙的病人，应除了用餐时间外，均取出假牙。假牙使用前均进行清洗。④必要时使用抗炎药、抗真菌药。

 

5.便秘

结直肠癌肿瘤病人，引起便秘的因素很多，相对说因化疗药物本身引起的便秘占的比例并不高，更多的是腹部肿瘤的本身，肠道运动的减少，止吐治疗，病人虚弱，活动受限，阿片类药物镇痛等原因引起。

处理：①此类慢性便秘的病人，预防比治疗更容易。粗纤维食物，新鲜水果，适量摄入体液，减少便秘。②鼓励患者适当运动。③给予缓泻剂以软化答辩。④必要时做腹部X光平片，了解肠道情况。

 

（4）过敏反应

   结直肠癌常用化疗中最易引起过敏反应的药物是奥沙利铂，其他能引起超敏反应包括:贝伐珠单抗（安维汀）或西妥昔单抗（爱必拓）。对于超敏反应发生率高的药品，可在予化疗前行相应的剂量测试。超敏反应通常出现在用药后1小时内。通常表现为：荨麻疹，面部潮红，胸背疼痛，喉头水肿，呼吸窘迫，寒颤高热。

预防：预防性用明显能降低超敏反应的发生率。一般常用的预防性药物：地塞米松，苯海拉明，西米替丁等。同时还应备有急救设备：氧气，辅助呼吸气囊，吸引设备。急救静脉制剂：0.1%肾上腺素溶液，苯海拉明，甲泼尼松/地塞米松。

治疗处理：如果出现超敏反应的症状：①停止化疗药物的输注。②持续输注生理盐水维持静脉通道，直到血压平稳。③低流量给氧，同时检测生命体征。④苯海拉明40mg 肌肉注射。⑤如果症状不缓解或加重，遵医嘱给予肾上腺素。⑥无法维持气道开放应给予气管插管或气管切开。心肺阻滞时，给予心脏起搏。

 

（5）手足综合征

手足综合征常变现为：麻刺感，麻木，疼痛，干燥，红斑，肿胀，皮疹，水泡形成及手足瘙痒。发生原因为：每日的创伤导致药物在四肢微血管外渗。该作用是长期慢性形成的，需3-4周左右时间。结直肠癌引起手足综合症有：卡培他滨，持续灌注氟尿嘧啶。

手足综合征分为3级：1级：以下列任一现象为特征:手和/或足的麻木/感觉迟钝/感觉异常、无痛性肿胀或红斑和/或不影响正常活动的不适。2级：手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常活动的不适。3级：手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。痛感强烈，皮肤功能丧失，比较少见。

处理：在治疗前，应告知患者穿着厚底棉鞋，避免反复摩擦手脚，避免剧烈运动，避免皮肤过度挤压，建议使用含油或含脂的乳膏。化疗前或期间给予病人口服地塞米松片或维生素E。一旦出现手足综合征，应停药，延长用药间隔时间，此反应多具有自限性, 但再次给药后会再次出现。II级副作用停药后症状显著改善。III病人，则需根据病情增加镇痛及预防感染等治疗。接受西妥昔单抗治疗的患者中有12%出现指甲红肿等症状（常见于足拇趾和拇指）。这会导致指甲向内生长和疼痛或表皮破裂。受损指甲可能需要一段时间才会长出来。保持指甲的清洁，同时使用洗液、面霜或保湿剂来避免指甲干燥或断裂。

 

（6） 神经系统毒性反应

神经系统毒性反应是结直肠癌化疗常用药物奥沙利铂的剂量限制性毒性，奥沙利铂主要变现为周围神经系统毒性，包括肢体末端感觉障碍, 伴或不伴痛性痉挛，通常遇冷会激发。这些症状在接受治疗的病人当中发生率是95%，治疗间歇期，症状会减轻，但随着治疗周期的增加，症状也会逐渐加重。奥沙利铂所致的神经毒性大多与药物剂量相关，一般情况下,奥沙利累计铂剂量接近850mg/m2（10个周期）时,出现持续症状的危险性接近15%或者更少，奥沙利累计铂剂量接近1020mg/m2（12个周期）时，可达20%。

处理：对于轻度的神经毒性,一般不考虑采用药物治疗的措施;对于中度的神经毒性,可以采用相应的药物治疗来减轻症状,如VitB1 、VitB6 、对乙酰氨基酚、阿米替林、非麻醉性或麻醉性止痛药、神经生长因子等;对于重度的神经毒性,可以考虑减少用药剂量或停止使用。治疗终止6个月后，87%的患者不再有任何症状或者轻中度症状。

 

（7） 皮肤毒性

西妥昔单抗治疗中最常见的不良反应为痤疮样皮疹，常于治疗开始后2周左右出现，在停药后自行消失。皮疹多发于面部、上胸和背部，可引起瘙痒；偶尔扩散至四肢。皮疹并非感染的指征，也不具有传染性，因此不会传染给其它人。在情况严重时，应减少爱必妥®的治疗剂量或者延迟用药。由于皮疹而完全终止爱必妥®治疗者罕见。
其它皮肤问题包括皮肤干燥、破裂和红肿等。

处理：接受爱必妥治疗的患者涂抹防晒品并带帽子，并且避免在阳光下暴晒，因为阳光会加重皮肤反应。有证据表明，使用洗液、面霜或保湿剂可缓解脱皮或皮肤干燥等症状，冷敷也有助于缓解瘙痒。在上述一般处理后症状不能缓解者建议请皮肤科医师进行对症处理。不推荐使用皮质类固醇类药物。若出现严重的皮疹，则应暂停爱必妥治疗。

 

（8）肝脏毒性

大部分化疗药物在肝内代谢，随着化疗周期的增加可能影响肝功能。

处理：①对于乙肝病毒携带者或者进行肝炎的患者，常规查病毒DNA拷贝数，化疗期间常规使用抑制病毒药物如拉米夫定，一直至化疗结束后6个月。②化疗前常规复查肝功能，转氨酶大于正常值上限2.5倍以上则暂停或推迟化疗，给予护肝治疗。③肝转移引起肝功能异常的患者必须通过化疗减低肿瘤负荷、恢复肝功能者，需适当减量化疗。

 

（9）脱发

化疗药物作用于毛囊，引起暂时性脱发，表现为头发减少、稀疏、部分脱发或全秃、体毛脱落。停药后1-2个月均可恢复再生，再生的头发可更黑、更好。

处理：①化疗前告诉病人脱发是暂时的，可以恢复；②脱发前让病人准备假发、头巾或帽子；③用药后避免过分洗发和用力梳头；④使用温和的洗发液和护发液；⑤不要用电吹风过分吹干头发；⑥避免在头发上使用不适当的化学用品。

 

（10）贝伐单抗的特殊不良反应

贝伐单抗（安维汀）是世界上第一种抗肿瘤血管生成药物用于治疗转移性结直肠癌适应症。作用机理是通过特异性结合并阻断VEGF（血管内皮生长因子），以抑制肿瘤血管生成。患者有可能出现高血压、蛋白尿、血栓、出血、胃肠道穿孔、伤口愈合综合症，主要为1/2级不良反应，3/4级严重不良反应的发生率低。
    处理：①监测血压、尿蛋白、凝血功能；②如出现药物无法控制的高血压、严重蛋白尿、胃肠道穿孔、活动性消化道初学、动脉血栓形成、完全性肠梗阻，则不应使用安维汀；③安维汀与手术间隔6周以上，检测切口愈合情况，一旦出现伤口愈合并发症则停用安维汀，至伤口完全痊愈。④一旦发生静脉血栓，可使用低分子肝素和华法林治疗。