迷走神经刺激与癫痫的治疗

　 [摘要] 　本文概述了迷走神经刺激术治疗癫痫的历史、现状、治疗机制、适应证、禁忌证、术前评估、手术方法以及疗效评定。迷走神经刺激术无需对癫痫灶进行精确定位,通过刺激迷走神经可使顽固性癫痫的发作次数减少,对部分病人甚至可以完全控制,为不能进行切除手术或切除术后复发的顽固性癫痫患者提供了新的治疗途径。目前全世界已有超过50 ,000 例病人使用迷走神经刺激术,但在我国仅有零星开展。国外大宗病例统计表明VNS术后24 个月5 %～9 %的病人发作完全停止,癫痫发作次数平均减少50 %左右,但也有10 %的病人无效。相信随着研究的深入,迷走神经刺激术的临床应用将会更加广泛。北京天坛医院神经外科张建国
    [关键词] 　迷走神经;癫痫
  中图分类号:R742. 1 　　　文献标识码:A 　　　文章编号:1008 - 2425 (2009) 03 - 0188 - 05
　　癫痫是一种常见的严重威胁人类身心健康的神经系统疾病,WHO 统计表明,癫痫的患病率在5 %
～11. 2 %之间,我国约有癫痫患者900 万,包括活动性癫痫约600 万,其中20 %～30 %的患者不能通过内科治疗控制,即药物难治性癫痫, 我国约有120万～180 万癫痫患者需要得到外科治疗[1 ] 。癫痫手术大体分为四类: ①切除性手术:切除致痫灶,包括病变切除、致痫脑组织切除、大脑半球切除、海马杏仁核切除等; ②阻断癫痫放电传播通路的手术,如胼胝体切开术,多处软脑膜下横切术(MST) 等; ③毁损性手术,如立体定向核团毁损术(射频毁损、X -刀、γ- 刀毁损等) ; ④刺激性手术如慢性小脑刺激术、迷走神经刺激术( vagus nerve stimulation ,VNS) 等。VNS 作为难治性癫痫的一种新疗法已经愈来愈多地应用于临床。本文就VNS 治疗癫痫的历史、机制、适应证、手术方法及疗效评定等综述如下。
       一、VNS 治疗癫痫的历史及现状癫痫的外科治疗已有100 多年的历史。传统的癫痫病灶切除手术要求致痫灶部位确定,通过致痫灶进除以达到治疗癫痫的目的。但是,在难治性癫痫病例中,有相当一部分患者致痫灶部位不能确定,或者存在多个致痫灶,切除手术难以奏效。近年来发现,刺激性手术无需对癫痫灶进行精确定位,通过刺激迷走神经即可使顽固性癫痫的发作次数减少,对部分病人甚至可以完全控制,这为不能进行切除手术或切除术后复发的顽固性癫痫患者开辟了新的治疗途径。早在1938 年,Bailey 等发现刺激猫的迷走神经能引起脑电图发生改变。1967 年,Stoica 等发现迷走神经刺激可以明显降低士的宁所致皮层癫痫灶的棘波发放。1985 年,Zabarra 提出刺激迷走神经能减少或终止癫痫发作的假说,1987年,Amelio 等观察到脑部的迷走神经投射区域存在大量的γ- 氨基丁酸( GABA) ,进一步为迷走神经刺激治疗癫痫提供了理论依据。迷走神经刺激装置(neurocybernet2ic prost hesis , NCP) 于1988 年由美国Texas Cy2beronics 公司研制成功,同年开始用于临床试验,1990 年Penry 等报道了4 例迷走神经刺激治疗癫痫的结果,2 例完全控制,1 例减少40 % ,1 例无改善。同年,Uthman 等报道了5 例迷走神经刺激术的治疗效果。1988～1997 年7 月,世界各国已有超过1000 例患者接受VNS 治疗。随着VNS 疗效的日益肯定,美国食品药物管理局( FDA) 于1997 年7月16 日正式批准VNS 用于顽固性癫痫的治疗。迄今为止,全世界已有超过75 个国家,逾50 ,000 例病人使用迷走神经刺激术。由于VNS 的作用机制不同于传统的药物治疗和切除手术,所以当药物无法控制时,VNS 可作为顽固性癫痫的辅助疗法,与其他抗癫痫药物和手术一起使用,是一种癫痫治疗的188 立体定向和功能性神经外科杂志2009 年第22 卷第3 期　Chin J Stereotact Funct Neurosurg ,J un. 2009 ,Vol. 22 ,No. 3辅助治疗手段[2 ] 。国际第一个迷走神经刺激协作组的多中心、双盲、随机对照研究表明,经过16～18 个月的刺激,癫痫发作平均减少了52 %,证实VNS 能显著减少难治性癫痫病人的发作频率[3 ] 。VNS 的有效性在一定程度内随治疗时间的延长而增加[4 ] 。国外大宗病例统计,VNS 术后24 个月癫痫发作次数平均减少50 %左右,在5 %～9 %的病人发作完全停止,17 %的病人发作次数减少90 %以上,30 %的病人减少75 %以上,55 %的病人减少50 %以上。但也有大约13 %的病人癫痫发作次数仅减少30 %～50 % ,约10 %的病人无效。如在一组3822 例病人,VNS 术后3 、6 、12 、18 和24 个月癫痫发作次数分别减少47. 0 %、52. 9 %、60. 0 %、62. 7 %和66. 7 %。术后24 个月,8. 3 %的病人发作完全停止,26. 8 %的病人发作次数减少90 %以上,43. 7 %的病人减少75 %以上, 62. 2 %的病人减少50 %以上[ 5 ] 。VNS 亦可用于曾行癫痫病灶切除手术的病人。如在一组曾进行过癫痫切除手术的921例病人,VNS 术后3 、6 、12 、18 和24 个月癫痫发作次数分别减少42. 5 %、42. 9 %、45. 7 %、52. 0 %和50. 5 % ,术后24 个月5. 1 %的病人发作完全停止,17. 3 %的病人发作次数减少90 %以上,31. 4 %的病人减少75 %以上,55. 1 %的病人减少50 %以上[5 ] 。欧洲的一项多中心研究也表明,VNS 术后癫痫发作次数平均降低约51 %,其中9 %的病人癫痫发作完全停止,13 %的病人癫痫发作次数减少30 %～50 % ,大约28 %的病人癫痫发作次数减少小于<30 %[ 6 ] 。VNS 长期治疗的效果较稳定。Kuba 等对90 例接受VNS 手术5 年以上的病人进行回顾性、多中心、开放标签随访研究,随访6. 6 ±1. 1 年,发现病人发作次数由41. 2 次/ 月下降至14. 9 次/ 月,癫痫发作平均减少55. 9 % ,5. 5 %的病人癫痫发作完全停止,15. 5 %的病人减少超过90 % ,年龄小于16岁的病人效果优于全体组,并发症和副作用发生率为13. 3 %,证实VNS 是治疗顽固性癫痫的有效和安全的方法[ 7 ] 。Alexopoulos 的研究表明,VNS 治疗3 、6 、12 、24 、36 个月癫痫发作分别减少56 %、50 %、63 %、83 %和74 % ,10. 1 %的病人超过6 个月未再有癫痫发作,但有21. 7 %的病人因疗效不满意或感染而中断治疗。与传统观念不同,该研究表明植入时年龄小于12 岁的病人疗效较好[8 ] 。国际VNS 治疗协作组研究了迷走神经刺激治疗的副作用以及对副作用的耐受程度。主要副作用包括声音嘶哑、咳嗽、咽部疼痛、呼吸困难、感觉异常[3 ] ,还有恶心、耳鸣、月经失调、腹泻等。VNS 术后应避免电灼手术、电除颤和超声波治疗,进行磁共振检查时,应当关闭迷走神经刺激发生器。此外,迷走神经刺激术的并发症还包括感染、出血、神经或血管损伤等。由于迷走神经刺激装置是植入体内的外来异物,因此有感染的风险,如果感染严重,应将仪器取出。另外,刺激手术有麻醉和出血的风险,植入时有可能损伤迷走神经或伴随的血管。当病人服用有可能改变凝血倾向的药物如丙戊酸钠时,出血几率增加。在一组VNS 手术后出现感染的10 例病人,3 例病人在1 个月内直接取出,7 例病人应用抗生素,2 例病人应用抗生素治愈[9 ] 。VNS 的刺激参数对癫痫发作有影响。VNS 研究组的多中心随机对照研究表明,高刺激参数组(治疗剂量) 的抑制作用明显优于低刺激参数组(亚治疗剂量) 。高刺激参数组治疗12 个月后,癫痫发作减少24. 5 %;而低刺激参数组减少6. 1 % ( P < 0. 01) ;高刺激参数组31 %的病人在VNS 治疗后癫痫发作频率下降50 %以上, 而低刺激参数组下降仅13 %[10 ] 。VNS 刺激参数包括输出电流、频率、脉宽以及开/ 关时间等。医生应当针对每一个病人找到合适的参数以达到最大治疗效果、最小不良反应和最长电池使用时间,即针对每一个病人找到个体化的治疗方案[11 ] 。VNS 手术一般将电极放置于左侧迷走神经,但是对于不适宜放置于左侧的病人如何处理? 动物实验表明放置于右侧有效,对于不适合左侧放置的病人,临床也证实右侧有效[ 12 ] 。VNS 用于原因不明的全身性和部分性癫痫[13 ] ,对Lennox - Gastaut 综合征和阵挛发作有较高的缓解率[14 ] 。J anszky 等曾对VNS 治疗后有无癫痫发作的预测因素进行研究,认为有无发作间期癫痫样放电是影响的重要因素。当发作间期无癫痫样放电时,VNS 术后无癫痫发作的敏感度是0. 83(0. 44～0. 97) ,特异性为0. 80 (0. 66～0. 90) [15 ] 。迷走神经刺激术也尝试用于治疗药物难治性抑郁症、焦虑症、头痛、阿尔芙海默病(Alzheimer’ s dis2ease) 、睡眠障碍、肥胖、昏迷等疾病的治疗,但尚未得到FDA 的批准[16 ] 。
      二、VNS 治疗癫痫的机制
立体定向和功能性神经外科杂志2009年第22 卷第3 期　Chin J Stereotact Funct Neurosurg ,J un. 2009 ,Vol. 22 ,No. 3 189迷走神经传入纤维通过孤束核和上行网状系统所形成的广泛分布是迷走神经刺激术产生治疗作用的基础。颈部迷走神经由内脏传入纤维(80 %) 和内脏传出纤维(20 %) 组成,传入纤维由脑干孤束核和网状结构核团中继,再直接或间接地投射到前脑底部、下丘脑、丘脑中缝核、杏仁核、脑岛皮层等部位。推测VNS 通过中脑网状结构起到了所谓非特异性的唤醒调节作用,即VNS 直接或间接抑制了脑内某些癫痫回路的放大作用(非特异性唤醒机制假说) ,从而抑制癫痫发作[ 17 ] 。研究还发现,VNS 对GABA 能神经元具有保护作用[ 18 ] 。VNS 治疗后脑部迷走神经投射区抑制性氨基酸GABA 增多,兴奋性氨基酸天门冬氨酸ASP 下降,这说明VNS 可能通过引起中枢神经系统的GABA 的释放增加来发挥其抗癫痫作用。VNS 治疗后脑脊液GABA 含量明显增加。GABA 受体在海人酸致痫动物孤束核内表达减少,VNS 治疗后增加[19 ] 。VNS 治疗后对脑电图有影响,一般认为,棘波发放频率减少与癫痫发作频率呈正相关。如刘玉玺等对7 例VNS 治疗1 年后的患者行发作间歇期脑电图检查,发现5 例患者的脑电波有明显改善,2 例无明显改善。5 例脑电波改善的患者1 例发作终止,4 例发作减少>50 %;2 例无效者脑电波均无明显改善[ 20 ] 。应用功能磁共振(Bold～fMRI) 测量VNS 后血氧水平变化,发现左侧蓝斑核、丘脑、额叶皮层、后扣带回及岛叶,双侧的中央后回血氧水平增加,脑活动增加,而且高频刺激的作用大于低频刺激[21 ] 。PET 研究表明,VNS 后双侧丘脑、下丘脑、小脑半球下部和中央后回血流量增加,而双侧海马、杏仁核和扣带回后部血流量减少[22 ] 。应用FDG～ PET 研究大鼠VNS后代谢变化,发现初始刺激时左侧海马葡萄糖代谢降低( P < 0. 05) ,而双侧嗅球代谢增加( P < 0. 05) ;刺激一周后,左右纹状体代谢比值明显下降( P <0. 05) [23 ] 。应用0. 75mA 的剂量刺激大鼠2 天,通过BrdU 研究表明齿状回细胞增殖增加[24 ] 。此外,研究表明,VNS 对蓝斑核和网状激活系统有直接的作用,VNS 治疗癫痫的分子机制可能与海马c～fos 表达有关。
      三、VNS 的适应证、禁忌证与术前评估VNS 治疗可以有效减少儿童、青少年和成人的
癫痫发作频率,切除性手术需要对致痫灶进行准确的定位,而VNS 治疗可用于不能定位或癫痫灶分
布广泛的患者。

         目前公认的VNS 的适应证主要是: ①局限性发作、有或无继发性、全身发作; ②应用
抗癫痫药物进行正规治疗,但未能有效控制病情; ③多发病灶或病灶定位不确定; ④患者年龄通常在12
～60 岁[25 ] 。VNS 禁忌证:存在进行性神经系统疾患、精神疾病、心律不齐、消化性溃疡或全身状况不佳者是VNS 治疗的禁忌证。
        接受VNS 治疗之前需进行术前评估,包括: ①电生理检查及影像学评估,包括脑电图及CT 或
MRI 等。②医学评估包括:癫痫分类和药物使用情况。③实验室检查包括术前胸片、心电图、常规化验
检查及抗癫痫药物的血药浓度检查等。与切除性手术相比,VNS 治疗癫痫是一种辅助性的治疗方法,是药物治疗和传统手术治疗的补充。首先,虽然有部分病人应用VNS 治疗后癫痫发作完全停止,但对大部分病人来讲,是减少癫痫发作的频率和严重程度;其次,切除手术治疗也有部分病人疗效不佳,如即使手术疗效最好的颞叶癫痫,完全控制率70 %左右,仍有10 %～15 %的病人无效。VNS可用于手术治疗失败的癫痫。但是,由于VNS 价格昂贵,极大地限制了应用。随着VNS 技术逐步成熟与推广,适应证已逐步放宽。如以往人们认为VNS 适用于12 岁以上的人群,但Zamponi 等[26 ] 对6 例3 岁以下患有认知障碍和灾难性癫痫的幼儿进行VNS 手术,平均随访41. 6 个月,4 例病人发作显著减轻。对于左侧颈胸部皮肤感染者,以前认为不适合VNS 手术,但现在发现,将电极放置于右侧也有疗效。
        四、VNS 手术方法
        在左锁骨与乳突之间、胸锁乳突肌中部前界一横行切口,在胸锁乳突肌前界分离颈括肌至颈动脉鞘并切开,于颈动脉和颈内静脉的后方分离、暴露迷走神经。左锁骨下横切口,胸大肌浅层掏一个袋以植入脉冲发生器。用隧道棒从锁骨下切口链接到颈部切口,将导线从外套内插到颈端。将锚状电极固定于迷走神经,连接电极与脉冲发生器,检查脉冲发生器内的参数和导线状态,一切显示正常即可缝合切口。
        五、VNS 疗效评定
       VNS 治疗后的疗效评定包括癫痫发作的频率(或次数) 、发作时间和严重程度以及术后生活质量、认知有改善[27 ,28 ] 。应用统一的标准对癫痫的手术疗效进行评价,有助于判断不同手术方式的疗效。
国际上常用的癫痫评价方法为在美国California 举行的“第一届癫痫外科治疗国际会议”上推荐的En2gel (1987 年) 评价方法。不同于传统的切除手术,VNS 主要是减少癫痫发作,只有10 %左右的VNS手术病人为Engel 评价的I～ II 级,90 %的病人为Engel III～V 级,加之Engel 评估体系自身的不足,如Engel 分类的I 级中把癫痫发作完全消除与那些仍有发作的患者混在一起, III 级中“值得的改善”各中心的执行标准不同, 有的要求≥90 % , 而有的则要求≥60 %或50 % ,因此,应用Engel 评价方法评估VNS 手术效果受到极大限制, 我们倾向于在VNS 的手术评价时应用南京军区总医院谭启富教授1994 年提出的癫痫疗效评价方法或McHugh 等2007 年提出的评价方法[29 ,30 ] ,其实用性及可操作性优于Engel 评价体系。
表1 　癫痫手术疗效评价( Engel ,1987 年)
分类定义
Ⅰ级癫痫发作消失
　ⅠA 术后癫痫发作完全消失
　ⅠB 术后仅有单纯部分发作
　ⅠC
术后有致残的癫痫发作,但致残的癫痫发作消失
至少2 年
　ⅠD 术后仅在停止使用AEDs 时有全身性惊厥
Ⅱ级癫痫发作极少或基本消失(每年不超过2 次)
　ⅡA 致残的癫痫发作消失,癫痫发作次数极少
　ⅡB 致残的癫痫发作减少
　ⅡC
手术后有多于极少的致残癫痫发作,但癫痫发作
极少至少2 年
　ⅡD 仅夜间癫痫发作
Ⅲ级值得的改善(发作频率减少> 90 %)
　ⅢA 值得的癫痫发作减少
　ⅢB
长期癫痫发作消失,间隔期超过随访期的一半,
且不少于2 年
Ⅳ级不值得的改善
　ⅣA
癫痫发作明显改善(发作频率减少介于50 %～
90 %之间)
　ⅣB 无明显改善(发作频率减少< 50 %)
　ⅣC 发作加重
表2 　癫痫手术的疗效评价(谭启富教授,1994 年)
分类定义
满意
癫痫发作完全消失(100 %) ,除外术后早期几次
癫痫发作,或每年偶尔有1～2 次发作
显著改善癫痫发作减少75 %
良好癫痫发作减少> 50 %
效差癫痫发作减少25 %～50 %
无改善癫痫发作无效或更差
表3 　VNS 的疗效评价方法(McHugh ,2007 年)
分类定义
Ⅰ级发作频率减少80 %以上
ⅠA 发作的严重程度改善
ⅠB 发作的严重程度未改善
Ⅱ级发作频率减少50 %～79 %
ⅡA 发作的严重程度改善
ⅡB 发作的严重程度未改善
Ⅲ级发作频率减少< 50 %
ⅢA 发作的严重程度改善
ⅢB 发作的严重程度未改善
Ⅳ级仅在应用磁铁时受益
Ⅴ级没有改善
      六、国内外开展VNS 状况
    自美国FDA 于1997 年7 月16 日正式批准VNS 用于顽固性癫痫的治疗以来,迄今为止,全世界已有超过75 个国家,超过50 ,000 例病人使用迷走神经刺激术。但是,VNS 在国内仅零星开展,如山西医科大学第三医院刘玉玺等完成7 例顽固性癫痫患者的VNS 治疗,发现治疗1 年时5 例患者的脑电图有明显好转,临床中癫痫发作亦有不同程度的减少,其中1 例发作终止,4 例发作减少> 50 % ,2 例无效。5 例有效者脑电波的改善与临床情况相平行,2 例无效者其脑电波均无明显改善。虽然VNS 的问世已有二十余年,应用的病例愈来愈多,但是VNS 也面临一系列问题,如VNS 价格昂贵,对部分病人无效,对继发性癫痫疗效不肯定,VNS
治疗癫痫的确切机制仍待进一步阐明,但相信随着研究的深入,VNS 的临床应用将会更加广泛。