脑深部电刺激治疗运动障碍性疾病

【摘要】目的 探讨脑深部电刺激(DBS）对帕金森病（PD）和肌张力障碍（dystonia）等运动障碍性疾病的治疗作用及手术方法。方法 应用3.0T MRI和微电极导向技术及手术计划系统进行靶点定位，对40例PD病人和3例继发性肌张力障碍病人进行双侧丘脑底核（STN）电极植入。 结果 PD病人的主要症状有显著改善，服药量也明显减少，术前和术后UPDRS评分有显著差异；3例继发性肌张力障碍病人症状均有不同程度的改善，如以UDRS和BFMS作为评价指标，其中1例药物引起的迟发性肌张力障碍病人症状改善达90%以上；术后无严重及永久并发症。 结论 首次证实STN-DBS对继发性肌张力障碍是一种有效的治疗方法，双侧STN-DBS是外科治疗PD的首选方法，DBS对运动障碍性疾病的治疗已显示出良好的前景。北京天坛医院神经外科张建国

【关键词】 脑深部电刺激；运动障碍性疾病；丘脑底核

 

Deep brain stimulation for movement disorders ZHANG Jian-guo, ZHANG Kai, WU Sheng-tian, etal. Department of Neurosurgery, Beijing Tiantan Hospital, Beijing 100050,China

【Abstract】 Objective To discuss the therapeutic effects and operative methods of deep brain  stimulation in patients of movement disorders including Parkinson’s disease and dystonia. Methods Under the guidance of 3.0telsa MRI, microelectrode recording technique and surgiplan system, bilateral subthalamic nuclei electrodes implantation were performed in 40patients with PD and 3 patients with secondary dystonia. Results Cardinal symptoms improved and dosage of levodopa taken decreased remarkably in PD patients after DBS.UPDRS scores before and after operation differs significantly. Symptoms improved in all 3 caese of secondary dystonia to some extent. Among them symptoms of one tardive dystonia case caused by antipsychotics improved up to more than 90 percent, taking UDRS and BFMS as evaluating criteria. No severe and permanent complication occurred after operation. Conclusions Bilateral STN-DBS was proved to be an efficacious treatment to dystonia for the first time and was the optimal surgical treatment to PD.DBS has already taken on a favorable perspective in the treatment of movement disorders.

【Key words】 Deep brain stimulation; Movement disorders; Subthalamic nucleus

 

    脑深部电刺激（deep brain stimulation, DBS）是近年来发展起来的一种治疗运动障碍性疾病（movement disorders）的新方法，应用该方法对原发帕金森病人（PD）进行双侧电极植入，取得了良好的治疗效果；首次采用双侧STN-DBS治疗继发性肌张力障碍（secondary dystonia）,近期疗效令人满意，现报告如下。

资料与方法

    1.临床资料：PD病人，男23例，女17例。年龄38~77岁，平均56岁。病程2~22年，平均5年。选择标准为临床诊断为原帕金森病。病人均有不同程度的肢体震颤、僵直和运动迟缓等症状，Hoehn-Yahr分期：II期2例，III期28例，IV期9例，V期1例；且都系统服用过左旋多巴类药物，出现药效衰退和药物引起的副作用，如“开-关”现象，“异动症”等。3例继发性肌张力障碍病人，男1例，27岁，早产缺氧，病史26年，为全身性继发性肌张力障碍；女2例，其中1例19岁，为局灶性，病史9年，MRI示双侧底节区病变；另1例28岁，来自阿尔巴尼亚，因抗抑郁药物所致，病史4年，属迟发性全身性肌张力障碍，药物治疗效果不佳。

    2.手术方法：病人术晨停药，常规禁食水；在局麻下安装LEKSELL定位框架，尽可能使框架基线与AC-PC线平行，采用GE公司3.0 MRI图像扫描，采用FLAIR技术，层厚2mm，光缆将图像信息传输至立体定向手术计划系统（surgiplan system）进行三维重建，确定核团靶点坐标。所有病例均采用双侧STN-DBS, STN的参考坐标为AC-PC中点连线后2-3mm，旁开12~13mm，AC-PC平面下4mm。术中局麻下额部颅骨钻孔，安装导向装置后，采用尖端直径为1~2μm、高阻抗微电极进行电生理记录，阻抗为50~40kΩ，滤波为100Hz~2kHz，微推进器以1/1000ms速度推进，所测得信号经放大整容系统处理后放大2万倍显示在监视器上，并同时转换成声音信号，进行功能定位。

    3.刺激电极植入和疗效评定：植入电极采用MEDTRONIC公司生产的3389型电极，连接一个临时刺激器，用双极导联的方式以最小的刺激电压，从最远端的两个触点开始给予电刺激，观察刺激对症状的改善情况，包括副作用，满意后固定电极，然后将刺激器植入锁骨下皮下。刺激参数为电压0~4V，频率2~185Hz，脉宽60~450μsec。PD病人在术前和术后3个月及“开”和“关”状态下进行UPDRS评分；1个肌张力障碍的病人分别与术前和术后1个月3个月进行UDRS和BFMS评分；另两个病人分别与术前和术后1个月进行UDRS和BFMS评分。

结果

    1.术后疗效：PD病人术后症状如肢体僵直、震颤、运动迟缓和姿势平衡障碍改善良好，双侧STN电极植入对中线症状改善比较明显。术前和术后3个月病人在“关”状态下的UPDRS总评分各为75.2和39.8，运动能力评分各为68.5和33.9，日常生活能力评分（ADL）各为36.3和9.2，左旋多巴药物剂量各为920.8mg和580.4mg，前后比较均有显著差异（p＜0.01）。“关”状态下电刺激症状的改善更为明显。3例肌张力障碍的病人中，1例为药物引起的迟发性肌张力障碍，术后1个月刺激器打开，患者症状呈逐渐缓解的趋势，术后3个月恢复良好，斜颈基本缓解，不自主运动完全消失，躯干和四肢的姿势异常基本缓解，说话较前清晰，生活能够完全自理。目前仅轻度右肩抬高，动作略迟缓，双手仍有细微震颤。术后3个月的BFMS和UDRS评分显示症状缓解在90%以上；1例继发性全身性肌张力障碍病人，术后刺激近1个月症状缓解50%；另外1例病人MRI显示双侧底节区病变，为继发性局灶性肌张力障碍，术后刺激近1个月症状改善20%。

    2.术中微电极记录结果：术中记录到STN核团的电信号多表现为高频、高幅及背景噪音较同的簇状放电，伴有不规则间隙性爆发式单个细胞放电，个别病人术中也可记录到“震颤细胞”，即病人的震颤节律与电信号的节律一致，虽然这种信号并非STN所特有，但典型的电信号有助于功能定位。一般记录到典型STN的电信号长度为3~5mm，最长为6mm。

    3.并发症和副作用：术中及术后未出现颅内出血和偏瘫等严重并发症，也未出现电极折断现象，有1例电极位置过深，行二次手术上移电极；其他副作用均在开启刺激器后出现，有1例病人当电压升至2.8V时出现半身投掷症，降低电压或改变其他参数时症状消失；有2例病人发生眼睑下垂，参数调整后好转；1例病人术后性欲增强，其他均为一过性的，如肢体麻木、头晕等。

讨论

    1.STN-DBS治疗PD：DBS治疗PD被认为是左旋多巴部巨以来所取得的最重要的进步^[1]，双侧DBS手术对PD症状的改善非常全面，包括关期的运动不能、震颤、僵直、步态和平衡障碍，还可以消除药物引起的运动并发症，如“开-关”现象和开期异动症等，尤其是在“关”状态下，UPDRS运动评分和日常生活能力评分显著下降^[2]；双侧STN电刺激术后，病人左旋多巴药物用量也有不同程度减少，一组资料报道25例病人有2例未服药，大多数病人服用小剂量的左旋多巴，持续的STN刺激后1~3个月，左旋多巴的剂量可以降低^[3]；本组资料中，亦有2例病人术后未服抗帕金森病药物，术前和术后平均药物用量有显著差异。而文献报道Gpi电刺激药量没有减少，如果左旋多巴的剂量保持最小，STN电刺激的长期效果要优于Gpi电刺激，不仅如此，一项非随机、多中心包括96例STN-DBS和38例Gpi-DBS的研究发现：除了左旋多巴导致的运动障碍两组均有明显减轻以外，所有结果都有利于STN组^[1]。双侧的STN刺激还可改善术前对左旋多巴有反应的中线症状，这也是双侧DBS手术取代双侧苍白球毁损术（PVP）的一个原因，更重要的是无论同期双侧或分期双侧PVP手术，术后造成的暂时或永久性功能损害高达25%^[4]。

    除了立体定向手术固有的并发症以外，DBS“额外”的副反应主要有刺激系统的硬件问题和开启刺激器后的副反应，前者国内报道较少，后者尽管常见，但引起持久的神经功能缺失相对少见，且可通过参数调整消失或降低，多为一过性的；国外报道约见于3%的病人^[5]，这其中包括一些不确定的症状，如抑郁、肥胖和性欲增强等，我们也发现1例67岁病人，双侧STN-DBS术后性欲增强。准确的靶点定位和精心的手术操作不仅手术效果好，也有助于减少并发症。

    严格的适应证和正确的病人选择与评估是治疗成功的关键，也是对预后判断的重要依据，即使药物有经验的医生对原发帕金森病的诊断也存在一定的误诊率，客观的预测指标是对左旋多巴的个体敏感性，DBS只对那些左旋多巴效果最佳时能够改善的症状起作用，术前可采用左旋多巴药物实验帮助确诊。手术时机的选择也是人们关注的一个问题，一般认为当PD发展到一定阶段，经过系统的药物治疗，药效已经衰退或出现药物引起的副作用，这时可以考虑手术干预，目前正在国外进行的一些研究试图采用客观标准来定义“关期”运动症状和异动症的严重程度，作为外科手术的入选标准：其中包括UPDRS运动评分不低于30分；或者至少有一侧肢体存在严重异动症或震颤。笔者认为在一般原则下还要考虑个体化，个别病人虽属于Hoehn-Yahr分期中的II期，但药物无法控制震颤，也可手术治疗，本组资料中有两例此类病人，术后对震颤控制满意。

    动物实验显示STN-DBS可减少谷氨酸在黑质致密部（SNc）的释放，使STN活动引起的对SNc的持续性兴奋毒性下降，从而对神经细胞起到保护作用^[6、7]，如果这一理论成立，可减缓疾病进展，早期DBS手术就是可行的。

    2.STN-DBS治疗肌张力障碍：肌张力障碍被定义为不自主的运动障碍，其特征是重复的、固有的或持续的肌肉收缩导致的扭转动作或姿势异常，故国内又称之为扭转痉挛，然而，临床类型更为广泛，还包括其他的一些运动异常，如肌震挛、震颤、运动迟缓和肌张力的增高与降低。由于治疗效果的差异和不确定性，肌张力障碍的临床分型至关重要，根据病因可分为原发性和继发性；根据症状又可分为局灶性、节段性、全身性和偏身性。

    立体定向手术治疗严重的肌张力障碍已有几十年的历史，包括丘脑切开术和苍白球切开术，许多学者如Task、Andrew、Cooper等人对此进行了深入探讨，取得了一定的成果，以苍白球切开术效果更明显，甚至有个例报道双侧苍白球切开术也取得了良好的效果，但双侧手术固有的较高并发症所造成的不可逆损害限制了它的发展。近年来，DBS的出现使肌张力障碍的治疗开创了一个新纪元，DBS以其微创、双侧手术副作用小而取代苍白球毁损术的趋势，对于原发性全身肌张力障碍（PGD），特别是DYT1突变基因携带者，双侧Gpi-DBS手术效果最为理想；一组资料显示15例PGD病人术后，其肌张力障碍评分平均下降81.3%，其中7例DYT1-阳性的PGD病人中，BFMS运动评分平均改善90.3%^[8]。其他研究者采用Gpi-DBS治疗后也获得了很大改善，包括7例PGD病人，其中仅2人有DYT1突变^[9]。

    对于继发性肌张力障碍的病人，情况比较复杂，DBS治疗后的症状改善不一，有报道两例偏身性肌张力障碍的病人在单侧苍白球DBS治疗后有改善，与之相反的是4例缺氧后肌张力障碍病人改善不完全或根本没有改善，另有报道外伤后肌张力障碍的病人DBS术后症状有改善，解释这种差异的原因可能是外伤病人有单一、明确的病变部位，而缺氧病人的病变广泛弥散^[10]。而本组资料中的3例病人均为继发性肌张力障碍，其中的1例继发全身肌张力障碍病人，也有早产缺氧病史，STN-DBS术后1个月症状改善50%，但27年病史使病人出现四肢挛缩，完全康复比较困难；因此，建议伴有严重功能障碍的病人应尽早行DBS手术。Volkman认为，全身性肌张力障碍发展至严重功能障碍或危及生命的阶段，偏侧或节段性的肌张力障碍引起严重的运动功能损害和疼痛，是当今立体定向手术的主要适应证。对于底节区病变的局灶性肌张力障碍的病人，未见有DBS治疗的报道，本组中1例病人MRI显示双侧底节区病变，STN-DBS术后1个月，肢体僵直、语言有好转，远期疗效有待进一步观察。本组另1例为抗抑郁药物引起的继发性全身性肌张力障碍，也称之为迟发性肌张力障碍（TDt），STN-DBS术后3个月症状改善达90%以上，显示了令人振奋的效果，病人生活可以完全自理。Trottenberg等^[11]利用双侧GPi作为靶点进行DBS手术治疗1例TDt的患者，患者症状也迅速缓解；更令人惊喜的是本组3例病人均采用双侧STN电刺激，国内亦有采用STN-DBS治疗PGD，也取得了良好的效果，而国外尚未见此报道，这开创了STN-DBS治疗肌张力障碍疾病的先河。

    一般认为DBS术后症状的改善需要时间，早期多次参数调整和程控是必不可少的，3个月后的全面评价更有意义，但术中也可以观察到一些症状的改善，如异常运动、僵直和震颤等，病人的主观感觉也有助于对疗效的判断，术中症状的改善预示着术后有良好的效果，此外，术中微电极的功能定位也起很大作用。