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- 张美和主任医师 教授
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医院:
首都医科大学附属北京儿童医院
科室:
内分泌科
- 固醇调节排列结合蛋白的研究进展
- 作者:张美和|发布时间:2010-01-07|浏览量:2103次
刘效兰 李时莲综述 张美和审校
随着人们生活水平提高,肥胖症、脂肪肝以及与肥胖相关的代谢综合征的发病率呈现逐年升高趋势,而脂肪肝常常与2型糖尿病、胰岛素抵抗以及高血压病有关。近年来的许多研究(1-6)表明,转录因子固醇调节排列结合蛋白(Sterol Regulatory element-binding,SREBPs)在这些疾病的发生发展中起关键作用,本文就近年来SREBPs在脂肪肝、胰岛素抵抗及其相关的代谢综合征中作用机制的研究进展作一阐述。北京儿童医院内分泌遗传代谢中心张美和
1.SREBPs的功能及组织分布
SREBPs是属于基础螺旋环状亮氨酸链(basic helix-loop-helix-leucine zipper,bHLH)型的转录因子,并且有与膜结合的特征,是调控脂肪酸、胆固醇和甘油三酯合成酶的重要基因转录因子(7)。膜结合型转录因子SREBPs合成后滞留在粗面内质网上,当细胞内固醇类量减少时,N末端的bHLH部分断开向核内移行,与核内靶基因结合促进各种脂质代谢相关联的遗传基因转录。到现在为止,SREBPs的3个独立型SREBP?1a、 SREBP?1c、SREBP?2,他们的结构及特征已明确。
SREBP?1a ,SREBP?1c是从同一基因转录的,并且在肝脏和脂肪组织中主要的 独立形式是SREBP?1c。相反,SREBP?2在转录激活胆固醇生物合成基因中是有相对选择性的,他主要控制胆固醇的合成,SREBP?1c在调节脂肪酸合成上比胆固醇合成具有更重要的作用(8)。
作者单位:首都医科大学北京儿童医院(100045) Tel 6801-0208 E-mail: xiaolanjp2000@yahoo.com.cn |
SREBP?1c也被认为是一个在脂肪细胞中表达的脂肪细胞分化决定因子1(ADD1)。因此,在脂肪生成调节中,SREBP?1c的作用已经明确(9)。此外,现在SREBP?1被确定为在胰岛素基因转录作用中的一个常规调节者。
2.SREBPs与脂肪肝
脂肪肝的发病是由于:(1)运输至肝脏的游离脂肪酸(FFA)增多;(2)肝脏内的FFA合成增加;(3) FFA的β氧化受损;(4)极低密度脂蛋白合成或分泌障碍。目前认为,脂肪细胞的分化由SREBP?1/ADD1及过氧化物酶体增殖体激活受体(PPARγ)共同调控。SREBPs是一个转录因子,它控制着维持胆固醇和脂肪酸生物平衡的重要基因转录(1)。目前的研究清楚的证实,SREBP?1在瘦素缺乏的肥胖小鼠( Lepob/ob )的脂肪肝的发展中起到一个关键性的作用。SREBP?1分裂引起肝脏中脂质基因的敲除(battery)及其表达明显减少,表明SREBP?1通过调节脂肪生成酶的表现水平控制肝脏中甘油三酯的积累。在几个小鼠模型中包括SREBP?1a和SREBP ?1c转基因小鼠,SREBP?1的过度表达诱导脂肪生成酶的增加并引起脂肪肝(10)。因此,SREBP?1是通过营养调控肝脏中甘油三酯和脂肪生成酶肝基因表达,而被认为是一个关键的转录因子。
当细胞处于脂质耗竭状态时,SREBP转录因子从粗面内质网膜释放,通过蛋白脂质分裂两个步骤制限酶前体过程,SREBPs在分裂后转录定位到核,在那里他们被包裹成固醇调节排列(Sterol Regulatory elements, SREs),活化他们的转录靶基因的催化剂区域。因此,SREBP?1在脂肪生成调节中的作用已被确定。而且,现在有的研究者认为SREBP?1定位作为胰岛素转录作用中的常见调停者(11?13).
在人类和小鼠中,SREBP?1a、SREBP?1c离体形式被从一个单基因的两个不同的开始部位转录,然而, SREBPs的第三个成员SREBP?2被个别的基因编码(encoded)。 SREBP?1c与脂肪细胞分化决定因子1(ADD1)是同一的,它已经被Tontonoz等从脂肪细胞cDNA库独立地克隆(9)。当这3个成员在转录活性靶基因中显示重复特性时,转基因动物和其他体内实验研究以及细胞培养研究支持SREBPs族的个体特殊功能(9,14,15)。在脂肪酸和胆固醇生物合成通道中,SREBP?1a是一个重要的编码酶基因活化剂。SREBP?1c是一个主要的独立形式,在脂质高合成率不灭的细胞中(immortalized)。由于它的较短的、酸性的转录活性范围,SREBP?1c与SREBP?1a比较是一个弱的转录活性剂,但它是个主要的独立形式在一些动物和人类组织,包括肝脏和脂肪组织。被STZ引起糖尿病大鼠的肝脏和原代肝细胞培养的研究提出一个在脂肪酸合成调节基因转录的胰岛素反应中SREBP?1c起一个重要作用,SREBP?2被认为是主要活化胆固醇生物合成基因和低密度脂蛋白受体基因的转录因子。有研究报道(16),为了探讨SREBP?1与肥胖症及其相关综合征的关系,制作了瘦素和SREBP?1缺乏的双重基因缺陷的(Lepob/ob and SREBP?1)小鼠,脂肪肝明显减轻,但是肥胖症仍然持续,提示在瘦素和SREBP?1双重基因缺乏的小鼠中,SREBP?1对脂肪生成的调节与脂肪肝发生有很大关系,但似乎对肥胖症的发生不起决定性作用。
3.SREBPs与胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是指细胞和脏器对胰岛素感受性低下的一种状态。SREBPs在胰岛素抵抗性成因中的作用:中性脂肪的合成是由许多酶参与的,主要酶几乎都是在基因转录水平的调节下起作用,这个转录调节担当因子之一是SREBP?1。研究发现,游离脂肪酸(FFA)水平升高可降低胰岛素敏感性,减少肌肉中葡萄糖的摄取,胰岛素抵抗可减弱胰岛素对脂肪代谢的调节作用,使脂肪组织分解释放FFA增多,导致血循环中FFA增加。SREBP?1c mRNA为控制脂肪生成通道表达的主要转录因子,SREBP?1欠损时肝脏的中性脂肪合成的各种酶明显减少,脂肪细胞几乎不减少,由此可以推测,肝脏和脂肪的中性脂肪合成系的转录调节是不同的,由遗传性肥胖小鼠交配制作出SREBP?1欠损的遗传性肥胖(ob/ob)小鼠脂肪肝和胰岛素抵抗性明显的改善(13)。瘦素可以通过减少SREBP?1 mRNA表达而抑制脂肪酸生物合成通道(13)。瘦素缺乏的小鼠发展成肥胖,以及与肥胖相关的综合症,在这些小鼠的肝和脂肪组织中,增加脂肪生成已经被提出。SREBP?1体内实验在脂肪生成的调节中起一个关键的作用。SREBPs也是一些激素(瘦素和胰岛素等)的作用靶点。SREBP?1有自身量的剧变性,食后出现数十倍的增加,这个作用机制仍不清楚,现在正在研究中。
从脂肪组织与肝脏观察显示,广泛型肥胖小鼠和Lepob/ob小鼠,脂肪酶和脂肪组织块的mRNA的水平是不相关的,提示在Lepob/ob小鼠的脂肪组织中脂肪生成不是肥胖的主要原因。在Lepob/ob小鼠脂肪组织中SREBP?1和脂肪生成酶的低表达与广泛型肥胖小鼠比较分析呈弱相关性。目前的研究清楚的证实,SREBP?1在Lepob/ob小鼠的脂肪肝的发展中起一个关键性的作用。SREBP?1分裂引起一个脂质基因敲除(battery)在肝脏中表达的重要减少,表明SREBP?1通过调节脂肪生成酶的表达水平控制肝脏中甘油三脂的积累。在几个小鼠模型中包括SREBP?1a和SREBP -1c转基因小鼠SREBP?1的过度表达诱导脂肪生成酶增加和引起脂肪肝(16)。因此,他被总结为,SREBP?1是一个在肝脏中甘油三酯和脂肪生成酶的营养调节基因表达的关键转录因子。当SREBPs的功能已经被在各种动物模型和细胞培养系的分子水平描述时,在人类没有几个材料被获得。瘦人与非糖尿病和Ⅱ型糖尿病的肥胖人相比较, SREBP?1c mRNA表达是减少的(9)。
SREBP?1因子是新近发现的一种参与脂肪细胞分化的重要转录因子之一,它主要是与脂肪基因有关连的,并且调节控制甘油三酯和脂肪酸生物合成基因表达.它是胰岛素抵抗性的重要成因之一,它的作用机制目前仍在研究中
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