女性患乳腺癌危险因素及早期乳腺癌

第53章   早期乳腺癌

放射治疗在乳腺癌治疗中起着非常重要的作用。在日常的放射肿瘤学实践中，乳腺癌通常能占到总病例数的25%左右。本章将概述乳腺癌的基本概念，并重点探讨早期浸润性乳腺癌的治疗。早期乳腺癌乳腺肿瘤切除术后的保守治疗是否加用放疗是本章的一个重点。乳腺切除术后放射治疗，晚期扩散以及局部复发者将在之后关于晚期乳腺癌的章节中探讨。导管内原位癌和小叶原位癌的治疗是前一章的重点。青岛市中心医院肿瘤科马学真

解剖

女性的乳房位于胸前壁胸大肌前侧^[330]，内达正中线，外至腋中线，胸廓前第二至第六肋间水平。外上四分之一伸向腋窝下区的腺体组织称为Spence腋尾区。这种解剖特点使乳房外上象限与其它象限相比有更多的乳腺组织，因此相当大比例的乳腺癌发生于这一解剖区域。乳房由乳腺、脂肪组织、神经、血管和淋巴管构成^[330](图 53-1)。乳腺表面的皮肤与深层的Cooper韧带相连，Cooper韧带是位于浅筋膜（与皮肤相连）和深筋膜(覆盖在胸大肌和胸壁其他肌肉的表面)间的纤维间隔。肿瘤如果影响这些支持性结构可能引起皮肤凹陷。从分期的角度来看，胸壁包括肋骨、肋间肌和前锯肌，但不包括胸肌，认识这个问题很重要。

乳腺实质是由乳腺小叶和乳腺导管构成，小叶的功能是产生乳汁，导管的功能是将乳汁运送至乳头。外周导管汇合为输乳管，输乳管与乳头-乳晕复合体相通。大多数乳腺癌发生于导管系统与小叶的交界处，这个区域被称为乳腺小叶终末导管。

乳腺实质中混杂结缔组织，其中含有丰富的血管和淋巴管。乳腺淋巴管起始于小叶间和小叶前区，沿导管走行，终止于皮肤的乳晕下淋巴管网。乳房的淋巴液主要引流到腋窝淋巴结，依据与胸小肌的位置关系，腋窝淋巴结通常被分为三级(图 53-2)。一级淋巴结位于胸小肌的尾侧及外侧。二级淋巴结在胸小肌的下面，三级淋巴结（也被称为锁骨下区淋巴结）位于其颅侧及内侧。标准的腋窝淋巴结清扫术切除一、二级淋巴结及其相应组织。一、二级没有病变，而直接转移至第三级的情况很少见。

乳腺癌由腋窝淋巴结继而转移至锁骨下淋巴结，然后至锁骨上淋巴结。

淋巴也可直接被引流入内乳淋巴结链，内乳淋巴结链是位于胸骨旁区的胸廓内结构。在CT上这些淋巴结通常难以被观察到，但其解剖部位可以通过内乳动静脉来确定。内乳动静脉通常位于正中线外侧3～4cm，易于通过CT观察(图    53-3)。如果乳腺癌转移至内乳淋巴结链，大多数情况下病变局限于前三肋间隙的淋巴结。无论乳房内病灶的位置如何，腋窝淋巴结是淋巴转移最常见的区域。但是，发生于乳房内侧、中心、下部的乳腺癌比发生于外侧象限及上象限者，更易转移至内乳淋巴结链（除腋窝淋巴结之外）。

   淋巴系闪烁造影术目前已用于前哨淋巴结造影。其方法是向癌周区注射⁹⁹Tc放射胶体，然后进行闪烁扫描。这项技术有助于描述乳腺癌淋巴转移的最初方式。在Estourgie等^[190]报道的一项研究中，对700例病人进行前哨淋巴结定位，图53-4总结了腋窝淋巴结及内乳淋巴结转移的分布情况。就算是病灶位于内侧象限，腋窝淋巴结的转移依然比内乳淋巴结的转移更常见。但是，大于50%的内下象限乳腺癌患者出现内乳淋巴结转移。

流行病学

乳腺癌是女性最常见的癌症，据估计2006年美国女性中将有212,920例新发浸润性乳腺癌患者和61,980例新发乳腺原位癌患者^[16,379]。19世纪80年代乳腺癌的发病率迅速增长，其主要原因是筛检性乳房摄影越来越多的被应用。据估计2006年将有41,430例乳腺癌患者死亡。女性癌症死因中乳腺癌仅次于肺癌居于第二位。与大量女性乳腺癌患者相比，2006年预计将有1,720例男性乳腺癌患者被确诊，约460例男性乳腺癌患者死亡。早期检查、认识的增强以及治疗手段的提高使乳腺癌的死亡率从1990至2002年每年降低2.3%左右^[379]。乳腺癌死亡率的降低情况在图53-5中进行了说明。在乳腺癌的发病率上存在着很大的地理和种族的差异。种族和原始国籍作为乳腺癌风险的预测因素具有较高价值，在世界范围内，其差异达十倍^[461]。与其它公认的危险因素如初潮及绝经年龄，初次生育年龄以及家族史相比，地理和种族的差异是相当显著的。这很可能是多种因素，包括基因、环境和社会经济等的复杂的相互作用，导致人群间按年龄校正的发病率的较大差异。

 

图 53-1 乳房的解剖及淋巴引流（引自： Osborne MP. Breast development and anatomy. In: Harris JR, Hellman S, Henderson IC, et al., eds. Breast diseases. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1987;1?14, with permission.）

日裔美国女性日益增长的乳腺癌发病率和日本近年来生活方式的改变，导致乳腺癌发病率呈上升趋势，充分说明环境因素和生活方式的潜在作用。普遍认为，乳腺癌发病率相对低的亚洲人移民到美国后，随着适应西方生活方式，乳腺癌的发病率逐渐上升^[150]。久而久之，生活在洛杉矶的日本女性，其乳腺癌发病率目前已接近白人妇女。在日本，从1960到1990年乳腺癌的发病率增长一倍以上。这可能是生活方式西化的结果，包括生育减少、晚婚、肥胖比例的增加，可能还有饮食上的影响^[112]。

 在美国，白人女性乳腺癌的发病率要高于其它任何种族。据美国国立癌症研究所SEER规划报道的最新数据：白人女性的发病率为十万分之141，非裔女性为122，亚太裔为97，拉美裔为90，北美土著居民（或阿拉斯加土著居民）为58^[379]。

 尽管非裔女性的发病率比较低，但发病年龄偏早，确诊时处于晚期的可能性更大。有几项研究曾报道，非裔女性乳腺癌的发病年龄比白人妇女要早十年左右。此外，还有研究指出，按分期校正后,非裔女性的乳腺癌更具侵袭性，总体预后也较差^[62,385]。

危险因素

表53.1 总结了与乳腺癌发生发展有关的主要危险因素。除了性别以外，年龄的增长是最稳定、最显著的危险因素，大部分人群都表现为随着年龄的增长，发病率升高。其它的危险因素包括乳腺癌的个人史和家族史，未育、晚育，初潮早和绝经晚，曾乳房活检显示乳腺增生或非典型性增生，高乳腺组织密度，年轻时辐射暴露，饮酒，绝经后激素替代治疗。前面所讨论的种族和原始国籍的差异，部分可被已确定的危险因素的差异所解释，例如：初潮年龄、产次、初次生育年龄。 然而，这些因素仅能一定程度上解释在原始国籍上表现的差异，这表明：基因、环境、饮食等潜在因素，可能有助于造成世界范围内乳腺癌发病率的不同^[127]。许多研究已证明，哺乳、运动、保持正常体重是乳腺癌的低危因素^[127]。

年龄

乳腺癌的风险在绝经期前呈指数增长，绝经期其增长速度明显减慢，80岁后，乳腺癌的发病率开始缓慢降低。在女性35～39岁时发生乳腺癌的风险每年增长大约0.07%，75～79岁时将扩大到每年增长0.44%。尽管这些百分率可能看起来很低，但它们仅代表一个特定年份的风险，而终生危险是每年的风险之和。

因为年轻女性比老年女性有更长的寿命，因而年轻女性有更大的终生危险。只有0.43%的女性在四十岁以前发生乳腺癌；4%在40到59岁间发生乳腺癌；6.88%发生在60到79岁间^[379]。

 

图 53-2  腋窝三级淋巴结的位置(引自：Morrow M. Axillary node dissection: what role in managing BCa?  Contemp Oncol 1994;8(4):16?27, copyright Medical Economics. Adapted from an illustration by John Daughterty, copyright 1994, with permission.)

 

图 53-3 用于治疗计划的胸部CT显示了内乳血管的位置，内乳血管通常位于正中线旁3～4cm左右，距体表约3cm。内乳淋巴结紧邻内乳血管。最重要的淋巴结位于前三肋间隙。

生育/产次/哺乳

已确定在较年轻时生育是乳腺癌的保护因素。MacMahon等^[460,461]在世界范围内开展的一项病例对照研究中，证明乳腺癌的相对危险度和初产年龄近似线性相关，20～25岁初产者比未产妇患乳腺的相对危险度要低50%左右。有趣的是，对于那些初产年龄超过35岁的女性，其患乳腺癌的风险要高于未产妇。资料显示哺乳也是乳腺癌的保护因素，但不如初产年龄显著。牛津大学协作组分析了47例评价哺乳和乳腺癌风险的研究，发现每哺乳12个月乳腺癌的相对危险度降低4.3%^[69]。

卵巢功能

长久以来我们便认识到卵巢功能与乳腺癌的发病风险相关，月经史长（初潮早，绝经晚）对乳腺癌的发生起了很明显的作用。在实验模型和观察性研究中，卵巢切除可降低乳腺癌的风险 ^[461]。通过手术人工绝经的妇女与自然绝经的妇女相比，其乳腺癌的风险明显降低。与绝经发生于45到54岁间的女性相比（相对危险度为1），在45岁前绝经者发生乳腺癌的相对危险度为0.73，大于55岁绝经的女性为1.48。关于月经初潮早的数据 及其与患乳腺癌的风险的关系，也已确定^[461]。

外源性激素

乳腺癌的发病风险与激素治疗的关系仍有争议。一项对51例流行病学研究，超过150,000位女性的协同数据分析显示，对于目前或近期应用激素替代治疗者，其乳腺癌的相对危险度上升到1.35^[79]。作者报道每用一年的激素替代治疗，乳腺癌的相对危险度便上升2.3%。最近的一项关于绝经后激素治疗的随机研究（来源于Women"s Health Initiative Study）过早的结束了，以安慰剂为对照，证明雌激素和孕激素使乳腺癌、冠心病、中风和肺栓塞的风险上升24%。这项对46，000例女性的研究显示，与没有应用激素治疗的女性相比联合应用雌激素和孕激素使乳腺癌的相对危险度上升8%，而单独应用雌激素者仅上升1%^[636]。其他研究也已证明长期应用激素替代治疗会增加乳腺癌的风险^[657]。但是，短期的激素替代，特别是对有严重更年期症状的妇女，与乳腺癌的风险并无一致性关联。尽管目前已明确长期联合应用雌激素、孕激素的治疗增加了乳腺癌的风险，但是为了那些受严重更年期综合症困扰的女性，我们仍需作进一步研究以评估不同类型激素替代治疗的利弊。对于子宫切除的妇女，似乎单一的雌激素替代治疗而非联合，对乳腺癌的风险有最小的作用。对于子宫未切除又需作激素替代治疗者，雌、孕激素联合治疗仍是激素替代治疗的标准方案，以避免发生子宫内膜癌，子宫内膜癌与无拮抗的雌激素替代相关^[657]。

 

图 53-4 乳房的淋巴引流分布，根据乳房内的位置引流至腋窝淋巴结和内乳淋巴结链。.C：中心；IMC：内乳淋巴结链；LIQ：内下象限；LOQ：外下象限；UIQ：内上象限；UOQ：外上象限。（引自：Study of 700 patients undergoing sentinel lymph node mapping by Estourgie SH, Nieweg OE, Olmos RA, et al. Lymphatic drainage patterns from the breast. Ann Surg 2004;239(2):232?237.）

并未证明口服避孕药总是使乳腺癌的风险上升。有证据显示，在首次怀孕前口服避孕药超过4年增加患乳腺癌的风险。但其它研究并没有证明口服避孕药，甚至是长期服用（>15年）能使乳腺癌的风险增加(283,769)。

 

图 53-5  1930?2002年美国女性按年龄校正的癌症死亡率。统计显示近来乳腺癌的死亡率下降，其原因是筛查出的患者的增加和治疗手段的提高。按年龄校正的2000年美国标准人口。（ 引自：U.S. Mortality Public Use Data Tapes 1960 ?2002, U.S. Mortality Volumes 1930?1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2005. )

家族史

已确定家族史与乳腺癌风险的增高有密切关系。二级亲属中有（阿姨，祖母）乳腺癌患者的女性，其发病风险大约1.5，一级亲属（母亲，姐姐）有该病史者，风险为1.7到2.5^[89]。一定程度上，这种情况可被解释为：对某种遗传条件的继承使个体对乳腺癌具有易感性（例如：BRCA1和BRCA2的变异）；生活方式；继承了影响危险因素的基因，例如体型和初潮年龄。20%～25%被诊断为乳腺癌的女性，有乳腺癌的阳性家族史，约10%患病女性的家族中，乳腺癌的遗传方式表现为常染色体显性遗传^[625]。家族史所带来的实际风险取决于患病亲属数目和她们的确诊年龄（一级亲属绝经前患乳腺癌比绝经后者所带来的风险更大）。有一个一级亲属患乳腺癌的女性，发生乳腺癌的相对危险度是没有该家族史的女性的2～3倍。有两个或两个以上一级亲属被确诊为乳腺癌的女性，有更大的患病风险，是没有该家族史者的4～6倍^[89]。

表 53.1 女性乳腺癌危险因素

危险因素	风险组	对照组
确认的危险因素
老龄	大于50岁	小于50岁
居住国家	北美或北欧	亚洲或非洲
种系突变	携带BRCA1或BRCA2突变基因	未携带BRCA1或BRCA2突变基因
乳腺癌个人史	有浸润性乳腺癌病史	没有浸润性乳腺癌病史
胸部高剂量放射暴露	有胸部高剂量放射暴露	没有放射暴露
活检示非典型增生	有非典型增生	没有增生
细胞学检查（细针穿刺；乳头吸取液）	发现异型性增生	未发现异常
乳腺癌家族史	一个以上的近亲患有乳腺癌	没有患乳腺癌的近亲
初潮早	初潮在12岁前	初潮在14岁后
绝经晚	55岁后绝经	55岁前绝经
初次生育年龄较大	30岁以后初次生育	20岁以前初次生育
未生育	未生育	一个或一个以上子女
绝经后激素治疗	使用绝经后激素治疗	未用绝经后激素治疗
绝经后肥胖	绝经后肥胖	无绝经后肥胖
其它报道过的危险因素
使用避孕药	当前使用	无
身高	高于5英尺9英寸	矮于5英尺9英寸
经常饮酒	经常饮用酒精类饮料	不饮用酒精类饮料
哺乳	无	长于一年
停经后体重指数（BMI）	高于体重指数	低于体重指数
犹太人后裔	是	否
可能的危险
乳房x射线照片高密度	高密度乳房x射线照片	高密度乳房x射线照片
社会经济地位高	有高的社会经济地位	社会经济地位低
体育活动	较少	大于3小时/周
饮食因素	高脂肪，低纤维饮食	低脂肪，高纤维饮食

有明显家族史的女性，特别是那些有多位一级、二级亲属在绝经前被诊断为乳腺癌者，有携带乳腺癌易感性基因的变异体BRCA1或BRCA2的危险。尽管这些变异的基因仅出现在小于1%的人群中，在所有乳腺癌患者中也仅占5%～10%左右，但携带这些基因的女性，其一生中发生乳腺癌的风险高达70%～80%^[625]。对有可能带有这些变异基因的女性应当考虑进行基因咨询和/或基因测定。最近，美国临床肿瘤学会（ASCO）出版了基因测定准则^[17]。在检测前和检测后的咨询中，ASCO建议“以下情况应作基因检测：

l  个人史或家族史显示遗传的癌症易感性。

l  检测结果可被充分解释

l  其结果将有助于诊断，或影响病人（或有癌症遗传风险的家族成员）的内、外科治疗。

乳腺癌个人史和乳腺活检良性病史

曾经有乳腺癌病史的女性继发对侧乳腺癌的风险提高^[811]。长期的随访研究显示，对侧乳房发生乳腺癌的风险在10%～15%左右，这个数字受病例数和随访时间长短的影响^[537]。接受对浸润性乳腺癌和导管内原位癌治疗的病人，有相同风险发生对侧乳腺癌，这并不受原发灶的局部治疗类型的影响。最近有一项关于导管内原位癌的分析，其病人来自康涅狄格州肿瘤登记处，研究显示，与未患乳腺癌的女性相比，这些病人发生对侧乳腺癌的相对危险度为3.35^[125]。放射治疗史与对侧乳腺癌发生风险的关系，稍后会详细探讨。曾报道有乳腺纤维囊性变病史的女性患乳腺癌的风险上升，但近来有证据显示，风险的上升大多是由于少数女性的活检显示非典型增生。乳腺癌检诊示范规划涉及29个中心的280，000名女性，其结果证明，发生非典型增生的女性，患乳腺癌的风险是没有增生性疾病者的4.3倍（95%可信区间[CI]，1.7～11）。有增生但没有非典型增生，相对危险度为1.3（95%CI，0.77～2.2）。这项研究发现，家族史和非典型增生二者同时存在，对乳腺癌的发生具有强协同作用^[697]。根据Hartmann等^[336]最近的一项研究，活检良性的乳腺病发生乳腺癌的相对危险度如下：非增生性良性乳腺病为1.27（1.15~1.47）；增生性改变但无非典型增生为1.88（1.66~2.12）；增生性改变且有非典型增生为4.24（3.26~5.41）。

放射暴露

青春期或之后暴露于电离辐射增加发生乳腺癌的风险。Land 等^[432，433]回顾了三组暴露人群的记录分别是：原子弹爆炸造成的电离辐射，由于肺结核而反复进行X线透视检查所致的暴露，以及乳腺炎的反复检查所致的暴露。他们推断，放射诱导的乳腺癌的患病风险与剂量的增长大致呈线性关系，并与暴露的年龄关系密切。在一项对31，710名女性的研究中，这些女性均患有肺结核并反复进行荧光检查，相当大比例（26.4%），其乳房接受的剂量在10cGy或更多；在10~14岁间有放射暴露的女性患乳腺癌风险最高（相对危险度[RR]，4.5每1cGy，每104人年每1 cGy增加6.1）；随着第一次暴露的年龄的增长风险很少有实质性增加^[501]。曾报道，年轻时放射治疗霍奇金淋巴瘤的女性发生实体瘤，特别是乳腺癌的风险较高^[135，335]。回顾了就诊于15个研究所的1,380女性，治疗时年龄低于16岁，17名女性发生乳腺癌，其中7名发生于放射治疗后，10名放疗和化疗后。16例的病灶出现在放射野内或其边缘。乳腺癌的40年的累积概率为35%。在这项存活者的队列研究中，暴露组的女性患乳腺癌的风险比普通人群高70倍^[57]。根据最近的一项研究，乳腺癌的相对危险度可用胸部所受的放射剂量来确定（0，20~＜40 Gy，≥40Gy）。估计值来源于一项病例对照研究，这是一项以世界人口为总体的队列研究的一部分，研究中的3,817名女性霍奇金淋巴瘤的存活者确诊于30岁或之前。对于一个25岁时接受治疗的存活者，胸部放射剂量不少于40Gy，未使用烷化剂，她的乳腺癌绝对累积风险的估计值在35岁，45岁和55岁时分别为：1.4%（95% CI，20.2~40.1），11.1%（95% CI，7.4~16.3），29.0%（95% CI, 20.2 ~ 40.1）^[750]。与放射暴露有关的乳腺癌的患病风险，随着暴露年龄的增长明显下降，甚至筛查乳房造影的获益要大于放射诱导乳腺癌可能的风险^[689]。对于50~75岁的女性，每年进行筛查乳房造影的获益超过放射风险约100倍，35~75岁者，降低死亡率的获益可能会超过放射风险75倍以上^[496]。

体重指数（BMI），体力活动，饮食因素

     体重，体力活动和饮食之间存在着内在的复杂的相互作用。这使得对这三者与乳腺癌发病风险的流行病学研究的解释复杂了起来。很多研究明确显示，体重指数与乳腺癌的风险相关，但这似乎主要影响绝经后女性的乳腺癌的发病风险。在绝经前的女性中，大部分研究都没有观察到BMI与乳腺癌的风险显著相关。一项对前瞻性研究的汇总分析证明，在绝经后女性中，BMI大于31kg/m²者与BMI为20 kg/m²者相比，患乳腺癌的风险高30%^[766]。在绝经后的女性中，乳腺癌的风险随着BMI的增高而增高的，很可能是由于雌二醇水平的增高，这与脂肪组织及芳香酶的增加有关，芳香酶参与了雄激素到雌二醇的转换。对于绝经后的女性，这是雌二醇的主要来源，然而，绝经前者雌二醇主要来源于卵巢，因此BMI和雌二醇水平的关系并不密切。