非小细胞肺组织学分型的临床意义之专家一席谈（燃起腺癌治疗的新希望）

    近年,全球肺腺癌发病率不断增高,晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗模式有待发展。而多项NSCLC临床研究及亚组分析显示,不同的组织学类型如腺癌和鳞癌对药物尤其是生物靶向药物治疗的敏感性不同。不同的组织学类型究竟意味着什么,靶向药物和个别化疗药物对不同组织学类型患者的疗效有差异的原因何在?本报现撷得数位肺癌领域知名专家独到见解供读者分享。 青岛市中心医院肿瘤科马学真

   

    广东省人民医院 吴一龙 教授

人类对肺癌的认识和治疗是不断深入的过程,但最关键的要素是必须使患者获益。如果根据组织学类型选择的治疗方案能够使患者获益,毫无疑问可根据组织学类型选择治疗。过去很多临床试验显示,对于不同组织学类型的所有晚期肺癌患者,化疗疗效差异不大,因此无需选择不同的化疗方案,这也导致有关组织学类型与化疗关系的研究沉寂了很长时间。

    今年一项培美曲塞的全球性临床研究显示,患者总体疗效相同,但亚组分析表明腺癌患者疗效优于鳞癌,由于这项临床试验样本量大,而且亚组分析为事先设定,因此欧盟提出肺癌的组织学分型可作为选择不同化疗方案的标准。

    这几年临床肿瘤学的重要进展之一是发现了东西方人群药物基因组学的不同,由此,欧美国家临床研究得出的证据,不一定适合东方患者特别是包括中国在内的东亚患者。因此,在制定晚期肺癌维持治疗的中国指南时,需要结合中国患者的情况,在中国根据组织学类型选择化疗方案可尝试但还不成熟。

    正确对待国外研究体现在两个层面,一是国外研究成果转化到国内临床实践还需一段时间,不宜照抄照搬;二是启发中国的临床研究方向,在中国获得临床数据才能转化为中国的临床实践。

   

    华中科技大学同济医学院附属武汉同济医院 于世英 教授

    NSCLC的不同组织学类型既具有不同的表象,也具有内在的本质差异。但是NSCLC不同组织学类型也存在许多共性。不同组织类型NSCLC的临床治疗发展也存在同病异治、异病同治的现象。

    20多年前,人们认为肺鳞癌的主要治疗手段是局部治疗,对肺鳞癌患者大多不考虑化疗。后来研究发现,晚期肺鳞癌患者也可从化疗中获益。人们又简单地将鳞癌及腺癌等非小细胞类型的肺癌都统归为NSCLC,并且采用相同方案化疗。

    培美曲塞的最新研究结果显示,肺腺癌患者的疗效优于肺鳞癌患者,这是一个很好的启示。对不同组织学类型NSCLC的治疗决策,应该考虑不同肿瘤类型之间的异同性,提倡个体化治疗。但目前还未能真正做到精确个体化。“上帝的密码不可能让我们都知道”,尽管如此,不断探索仍然可能让更多患者获益。

   

    同济大学附属上海市肺科医院 周彩存 教授

    肺癌不同的组织学类型如鳞癌和腺癌存在很多不同。首先是有很多基因不同,根据表达基因芯片结果,肺鳞癌与肺腺癌至少存在57个基因差异表达。此外,不同组织学类型的肺癌中存在不同的药物基因组学,如肺鳞癌胸苷酸合成酶(TS)表达水平高,而肺腺癌表皮生长因子受体(EGFR)突变率高。另外临床治疗效果也有差异,如肺鳞癌患者手术后长期生存情况优于肺腺癌患者。为此,腺癌或非鳞癌使用靶向药物治疗如吉非替尼、厄洛替尼疗效比较好,培美曲塞治疗也在肺腺癌患者中取得较好的疗效。我们也注意到不同组织学类型对一些药物的毒性反应存在差异,如肺鳞癌患者接受贝伐单抗治疗,发生出血的几率大于非鳞癌患者,所以临床上通常不将肺鳞癌患者作为贝伐单抗治疗的对象。

    原来肺癌只分为小细胞和非小细胞两大类,但是现在组织学类型已经开始收入指南,可以指导治疗方案的选择。目前晚期NSCLC标准一线化疗方案为含铂双药,非鳞癌患者可以加用贝伐单抗,这就是从组织学类型上来考虑的。欧盟的指南已经建议,晚期NSCLC 腺癌患者一线化疗可采用培美曲塞+顺铂。

   

    上海市胸科医院 韩宝惠 教授

    最近5年的研究证实黄种(亚洲)人中肺腺癌患者使用吉非替尼疗效好,主要因其EGFR突变率高,是鳞癌患者的3~5倍。今年ASCO年会上,JMEN研究显示,非鳞癌患者化疗后使用培美曲塞维持治疗效果较好,这是以往研究没有得出的。治疗方案的选择即个体化治疗或药物基因组学如何指导治疗方案?组织学类型的粗略划分,对于选择治疗方案帮助不大。

    我们承担了上海市科委的一项肺癌研究课题,研究铂类耐药,需要检测核苷酸剪切修复酶ERCC1基因,研究原理是细胞在繁殖或受外界致癌物、病毒、射线、香烟等损害时出现过错导致细胞DNA损伤,如果ERCC1酶的功能特别强,提示铂类耐药,通过检测指导化疗,可帮助选择含铂方案和非铂方案。目前随访发现上述方法能够提高治疗有效率,之前有效率约30%,经过检测再进行方案选择,有效率可以提高到40%~45%。

   

    广州中山大学附属肿瘤医院 张力 教授

    以前治疗指南推荐的NSCLC化疗方案与病理类型关系不大,但各种病理类型肺癌采用相同治疗方案的历史已经有所改变,今年欧洲药物管理局首次建议可根据NSCLC患者的组织学类型选择化疗方案,培美曲塞可用于治疗腺癌。培美曲塞的作用靶点之一是TS,有研究发现其在腺癌患者中低表达,鳞癌患者高表达,因此培美曲塞对于腺癌患者疗效较好。值得一提的是,这是一项大规模亚组分析的结果,因此,还需更多研究证实。

    近年来比较大的进展之一是晚期NSCLC一线治疗后的维持治疗模式会改变,几项临床研究使用培美曲塞、多西他赛、吉西他滨进行维持治疗都观察到无进展生存期(PFS)改善,总生存期(OS)则没有明显延长。靶向药物用作维持治疗的研究正在进行中,其中一项我本人作为主要研究者、采用吉非替尼维持治疗NSCLC的研究(INFORM)值得大家关注,相信这些前瞻性的随机对照研究能够回答大家在临床上遇到的相关问题。

    

    中国医科大学附属第一医院 刘云鹏 教授

    根据最新的研究结果,肺鳞癌和肺腺癌对化疗的反应存在差异,未来应该会影响治疗选择。但是腺癌和鳞癌的这种差异只是我们认识其本质的一个过渡阶段,更深层次的原因还是分子生物学性质的不同。以培美曲塞为主的代谢拮抗药对腺癌患者的敏感性如何,能不能在亚洲甚至中国患者中重复出差异,尚未可知。

    目前的结果还不足以改变NSCLC化疗的格局,按照腺癌和鳞癌区分治疗方案的时机还不成熟,需要进一步研究。但这些研究结果是从群体治疗走向个体化治疗的重要一步,其意义是为未来的研究提供具有重要价值的线索。

    已经确定以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)为代表的靶向药物对腺癌患者有更多益处,这也是由于EGFR突变更多地发生在腺癌患者中,决定差异的还是肿瘤的分子生物学性质。

   

    北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院 王洁 教授

    建立于分子分型基础上的个体化治疗是肿瘤治疗的最高境界。但对肺癌等多种肿瘤,目前尚不能常规地进行分子检测以指导治疗方案的选择,此时,根据临床病理特点选择治疗方案具有重要意义。女性、腺癌、不吸烟者被认为是小分子EGFR-TKI治疗的优势人群。进一步研究发现,实际上此部分人群化疗亦同样受益。

    近期我们非常欣喜地看到,有关培美曲塞的研究显示,NSCLC不同病理组织学亚型影响化疗方案的选择,以培美曲塞为主的方案对肺腺癌的疗效优于鳞癌,这可以指导临床实践。临床前研究显示,肺腺癌TS表达最低,其次为鳞癌,小细胞肺癌TS表达最高,故对培美曲塞的敏感性腺癌最高,小细胞肺癌最低。当然,对此结果有待前瞻性、多中心临床研究证实,尤其需要更多有关中国肺癌人群的数据。

    同样,吉非替尼、厄洛替尼治疗女性、腺癌、不吸烟者疗效优于男性、鳞癌及吸烟者,其深层原因与EGFR变异有关。

    我们可以预测IPASS(一项评价吉非替尼对照卡铂联合紫杉醇方案一线治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究)结果正式公布后,NSCLC一线治疗的格局将大有改观。未来的方向是建立能常规、方便、快速应用的EGFR变异或其他药物靶基因的检测平台,以使分子基础上的个体化治疗成为可能。

   

    浙江大学医学院附属邵逸夫医院 潘宏铭 教授

    组织学类型是影响EGFR-TKI类靶向药物的重要临床预测因素。既往研究表明,这类药物对亚裔、腺癌、不吸烟、女性患者的疗效优于其他相应人群。

    培美曲赛/顺铂和吉西他滨/顺铂一线治疗NSCLC研究(JMDB)表明,患者整体疗效相当。但预先设定的亚组分析发现,在腺癌和大细胞癌亚组患者中,培美曲塞比吉西他滨显著延长OS 1.4个月,而鳞癌亚组分析则显示吉西他滨组患者的OS比培美曲塞组也有延长。 这项预先设定的NSCLC 不同组织学类型的疗效研究,要证实培美曲赛这种疗效的差异和 TS 在腺癌或鳞癌表达的不同,有待进一步研究。

    越来越多的循证医学证据提示患者的基因背景与化疗疗效存在一定联系,根据基因的表达情况来选择性用药可能更合理,如EGFR基因突变、拷贝数增加、蛋白表达、培美曲塞与TS酶、吉西他滨与RRM1、铂类和ERCC1、紫杉类与Tublin等,都将引领NSCLC治疗向更深的基因组学和蛋白组学层面发展,从而为个体化治疗打下了理论基础。