风湿免疫性疾病致肺动脉高压

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肺动脉高压是以肺动脉压力和肺循环阻力进行性增加，导致右心衰竭并威胁生命的一组疾病。一般诊断后平均生存率2～4年，过去的发病率被低估，其发病机制的研究在近5～10年才有所突破。肺动脉高压的临床症状隐蔽，无特异性，一旦诊断已属晚期，致残、致死率高。近几年，新药的问世使肺动脉高压患者预后有了较大的改善。邯郸市中心医院老年病科梁雪山

在血液循环过程中，腔静脉的血经右心房和右心室进入肺，经肺动脉进入左心房和左心室，最后经主动脉进入体循环。肺高压包括肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)、肺静脉高压(pulmonary venous hypertension)及二者混合的混合性肺高压。

正常肺血管的压力：肺动脉收缩压平均为18～25mmHg，肺动脉平均压为12～16mmHg，肺静脉平均压为6～10mmHg。肺动脉高压的定义是在静息状态下肺动脉平均压大于25mmHg，或运动时肺动脉平均压大于30mmHg，肺小动脉锲压小于等于15mmHg，肺血管阻力大于3wood。临床一般测定静息状态下肺动脉压力。

根据肺动脉压力，将肺动脉高压进行分级：轻度肺动脉高压，肺动脉压力为26～35mmHg；中度肺动脉高压，肺动脉压力为36～45mmHg；重度肺动脉高压，肺动脉压力大于45mmHg。

影响肺动脉压力(PAP)的三个因素为：肺动脉阻力(PVR)、肺血流量(心输出量)(PF(co))和肺静脉压左房压(PVP)。肺动脉压的计算公式为PAP=(PVR×PF)+PVP

一、结缔组织相关肺动脉高压的流行病学

1、结缔组织病合并肺动脉高压的发病率

肺动脉高压可以出现于系统性硬化病，又称硬皮病(systemic sclerosis，SSc)、CREST综合征(包括：皮下钙化、食管功能低下、雷诺症、手指硬化、毛细血管扩张)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease，MCTD)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、白塞病(Behcet’s)、皮肌炎(dermatomyositis，DM)、大动脉炎(Takayasu)等多种结缔组织病中，也可以发生于少数普通人群，而且肺动脉高压的出现往往预示疾病的预后不良。

6～60%的SSc患者并发肺动脉高压，其中部分患者虽有肺动脉高压，但缺乏明显的临床表现，故容易被忽视。其中，30%SSc患者兼有肺动脉高压和间质性肺病，2年生存率仅40%，无肺动脉高压者生存率为80%。CREST综合征并发肺动脉高压的比例达到60%。

SLE的血管病变可以直接累及肺循环，还可并发间质性肺疾病、弥漫性肺泡出血、血栓栓塞等疾病，上述病变均可引起肺循环阻力增加、肺动脉压增高。有报导统计，4～14%的SLE患者并发肺动脉高压，随访5年后可增至43%，诊断2年后死亡率达25～50%，是SLE死因的第三位。

MCTD是一种可包含SSc、SLE、RA、多发性肌炎等多种表现的结缔组织病，其肺动脉高压发生率为7%。RA患者中，大于3%的患者并发肺动脉高压，其中年龄大于65岁的患者肺动脉高压发病率达21%。

此外，肺动脉高压在Behcet’s病患者的发生率为23.8%，在DM患者的发生率为3%，在Takayasu患者的发生率为50%，在3778例普通人群中的发生率为2.6%。

2、结缔组织病的肺间质病变与肺动脉高压

(1)、类风湿关节炎

类风湿关节炎可在以下几个方面引起肺的间质改变，从而并发肺动脉高压：①在类风湿关节炎患者中，有10～50%出现弥漫性间质肺纤维化，其发生率随着病程、年龄而增高。②胸膜和肺间质出现单个或多个类风湿结节。③类风湿尘肺。④循环免疫复合物所致血管痉挛、血栓等，导致肺血管炎。⑤类风湿关节炎继发感染，或甲氨蝶呤、非甾体抗炎类、青霉胺、金制剂等药物治疗的副作用导致肺的间质性病变。

(2)、系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮患者中，25～30%伴急性狼疮性肺炎，一般由循环免疫复合物、肺出血、水肿、肺泡间隔炎性细胞浸润、毛细血管炎等引起。急性狼疮性肺炎在急性期一般可康复，但会遗留严重的肺间质改变。此外，25.8%的系统性红斑狼疮患者伴慢性弥漫性间质性肺炎，一般通过影像学检查可以确诊，尸检结果显示98%患者有肺间质性肺炎。其他，如系统性红斑狼疮伴发的心衰、肾炎以及长期药物治疗的副作用，也可导致肺间质性病变。此外，有14%系统性红斑狼疮患者直接伴发肺动脉高压，这主要是由于抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid antibody syndrome，APS)、肺小动脉炎等引起。

(3)、系统性硬化病

系统性硬化病间质性肺炎的X线检出率为60%，CT检出率为88～90%，是结缔组织病合并肺动脉高压发生率最高的疾病，可达60～70%。

(4)、原发性干燥综合征

原发性干燥综合征(primary Sjogren"s syndrome，pSS)是以口眼干燥的症状开始，但是有4～15%病人并发弥漫性肺间质纤维化，也有的患者伴有特发性及淋巴细胞性间质肺性肺纤维化，甚至有的病人最早以慢性肺纤维化的症状到呼吸科求医问诊。

(5)、皮肌炎

多发性肌炎及皮肌炎(PM/DM)患者中，有5～90%发生肺间质纤维化，主要导致闭塞性机化性细支气管炎和弥漫性肺泡炎细胞性间质性肺炎。肺间质纤维化是皮肌炎诊断的标准之一，也是皮肌炎患者死亡的主要原因之一。

根据临床统计，结缔组织病合并肺动脉高压患者的生存率远远低于单纯患结缔组织病(未有其他气管损害或仅有肺间质纤维化)的患者。如下图所示，硬皮病不合并脏器损害或仅合并肺纤维化的病人的存活率远远高于硬皮病伴发肺动脉高压患者。

二、肺动脉高压分类

1998年以来，WHO先后召开了两次国际专家工作组会议，分别为1998依云会议和2003年威尼斯会议，两次会议分别对肺动脉高压的概念及分类进行了反复的修订。目前，我们主要引用2003年的分类标准。

　

1998年(依云)	2003年(威尼斯)
1. PAH	1. PPH不再应用
PPH
散发性	特发性PAH
家族性	家族性PAH
相关性：	相关性：
结缔组织病	结缔组织病
HIV	HIV感染、药物和毒素
门脉高压	门脉高压
节食药	节食药
艾森曼格综合征	先天性心脏病
新生儿持续性PH	新生儿持续性PH
	明显的肺静脉和(或)
	肺毛细血管受累
其他类型PH
2. 肺静脉高压性(如继发左心疾病)	2. 左心疾病性PH
3. 呼吸系统相关性PH	3. 肺疾病和(或)低氧血症性PH
4. 慢性血栓栓塞性PH	4. 慢性血栓形成和(或)栓塞疾病性PH
5. 影响肺血管结构的	5. 影响肺血管结构的
其他PH(如结节病等)	其他PH(如结节病等)

　

三、结缔组织病相关的肺动脉高压的可能病因

结缔组织病合并肺动脉高压的病因很多，有可能单独存在，也可能多种因素同时并存，非常复杂。

特发性(如：干燥综合征)

实质性肺病：间质性肺疾病  RA.SLE   SSC.PSS.DH/PM

心脏原因：心肌炎  纤维化

自身免疫病：抗原纤维纤丝抗体  抗内皮细胞抗体  抗t-PA抗体  抗着丝粒抗体  抗组蛋白抗体  抗拓扑异构酶抗体  HLA-DQ7  Hla-B35

血管活性增强：肺雷诺现象  内皮细胞功能障碍

ET-1增加

血管损伤

血小板激活

氧化应激

遗传??BMPR2

四、肺动脉高压的发病机制

1、遗传基础

在基因型存在1个以上的家族成员，A型血的结缔组织病患者发生肺动脉高压的比率明显升高。在一些家族性和散发性原发性肺动脉高压患者中，编码骨形态发生蛋白受体II(BMPR2)的基因发生突变。

2、肺血管收缩

肺血管收缩是肺动脉高压形成的最主要的原因。肺血管收缩所致缺氧导致肺小动脉持续收缩和肺血管重塑，促使肺动脉阻力升高引起肺动脉高压。同时，肺血管收缩所致缺氧可引起血管内皮细胞损伤，内皮素1(ET-1)的表达增加，内皮素1合成和释放增多，与血管平滑肌细胞上的相应受体结合，使肺小动脉持续收缩，并促进血管平滑肌细胞分裂和增殖，最终使肺血管壁重构。内皮损伤还可导致内皮来源的血管舒张因子一氧化氮(NO)合成和释放减少，引起肺血管收缩加强，从而导致肺动脉阻力增加，肺动脉压升高。此外，血管内皮功能变化引起的前列环素(PGI₂)与血栓素代谢物(TXA₂)的比率失衡，PGI₂活性的降低以及TXA₂活性的增强，引起血管收缩增强，血小板凝集以及血栓形成，在此基础上血栓机化，最终导致肺动脉高压的形成。

3、肺小动脉重构

肺血管收缩导致内皮损伤，内皮细胞、平滑肌细胞和纤维细胞增殖与凋亡速度失衡，导致肺动脉重构。同时，内皮损伤影响凝血过程、生长因子等，血管活性物质合成减少，血管中层肌肥厚，血管重塑。此外，内皮损伤，内皮细胞间纤维增生，使血管形成葡萄状的“丛状性动脉瘤”，这些动脉瘤易破裂出血，且不具备血管的功能，促使肺小动脉再生，新生小血管阻力大，功能低，导致肺动脉高压。

4、原位血栓形成

由于肺动脉收缩肌小动脉重构，使血管腔狭窄、血流缓慢，易形成血栓。同时，血管内皮细胞损伤，导致凝血/纤溶失衡，血栓烷增加、前列环素降低、5－羟色胺增加，血小板聚集，从而形成原位血栓。原位血栓一般在肺动脉高压的早期即可形成，且发生率较高，可达89%。

5、结缔组织病的发病机制

(1)、血管炎

炎症性、栓塞性和坏死性血管炎的发生，导致内皮细胞损伤，功能受损，从而引发一系列的病理效应(与前所述一致)。

(2)、免疫损伤

结缔组织病的发生与异常免疫反应有关。血管壁内各种抗体及免疫复合物沉积，加重血管的免疫反应，引起局部血管活性介质释放，促使结缔组织病的发生发展。

(3)、纤维素样变性

纤维素样变性，又称纤维样增生，主要是由于器官组织间质的胶原纤维和小血管变性引起的病变，在机体的任何脏器均可发生。因此，结缔组织病合并肺动脉高压时，机体各器官包括肺部均发生纤维样增生，病情更为严重。

五、肺动脉高压的病理生理

由于自身免疫、食物和药物、炎症、血管活性介质、钾通道下调及长期药物治疗所致感染，均可影响机体的易感基因，引起血管痉挛、内皮损伤和有丝分裂，从而导致血管重塑，最终形成肺动脉高压(如下图所示)。由此可见，肺动脉高压是一个多因素疾病，发病过程非常复杂。

结缔组织病和肺动脉高压均可出现内皮损伤，内皮细胞功能障碍，一氧化氮和前列环素合成和释放减少，血管收缩物质如内皮素-1、血管紧张素II等合成和释放增加，导致血管收缩、肺血管重构和原位血栓形成，肺血管阻力增加，肺动脉高压形成。从而导致右心室压力负荷增加，右心室肥厚与扩张，进而引发右心衰竭，机体慢性缺氧，逐渐发展未终末期心衰，最终导致死亡。