风湿性肺动脉高压的治疗_专家库

梁雪山副主任医师 医院：邯郸市中心医院科室：老年病科

风湿性肺动脉高压的治疗

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随着肺动脉高压发病机制的研究取得不断进展，肺动脉高压的治疗策略也得到了不断的改进和提高。20世纪，常用的治疗方法包括抗凝、吸氧、利尿、强心、钙通道阻滞剂；到了21世纪，前列环素(PGIS)、内皮素受体拮抗剂(ET-1)、磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5)逐渐被应用到肺动脉高压的治疗方案中来；此外，生长因子、血小板衍生因子(PGF)、成纤维细胞生长因子(b-FGF)、上皮生长因子、血管活性肠肽、基因治疗等方法也正在研究之中。目前，肺动脉高压的治疗目标在于：延长生存期，改善生活质量。邯郸市中心医院老年病科梁雪山

一、常规治疗

1、氧疗

氧疗的目的是要将动脉血氧饱和度达90%以上，改善低氧血症，降低肺动脉压。目前临床上还有体外膜氧合治疗，这种方法是经体外膜氧合循环替代气体交换，可使肺脏处于休息状态，改善低氧血症，降低肺血管阻力。患者可以选择家庭用气瓶，自己在家进行氧疗。

2、利尿剂

一般认为利尿剂使用于有明显右心衰竭症状如外周水肿或腹腔积液患者中，可减少血容量和降低右心前负荷，明显改善淤血等临床症状。但是，使用过程中要注意血钾维持在正常值。

3、强心剂

洋地黄类强心剂一般用于III和IV级肺动脉高压患者，主要用于治疗右心功能衰竭和房颤病人。此时，患者心输出量低于4L/min或心脏指数低于2.5L/min?m2 ，心率＞ 100次/min。

4、抗凝

在肺动脉高压患者没有抗凝药禁忌症时，抗凝可作为常规治疗。一般常用的抗凝药物为华法林(INR 1.5-2.0)、肝素或阿司匹林等。

5、扩张血管

上世纪80年代中期开始，许多关于钙拮抗剂(CCB)治疗肺动脉高压的研究相继报道，但钙拮抗剂并非特异性扩张肺动脉，据统计，长期应用钙拮抗剂的总有效率仅为10～30％。常用的CCB药物是硝苯地平(60-120mmHg适用心率较慢者)和地尔硫卓(120-240mmHg适用心率较快者)，且用药时应从小剂量开始逐渐加量至最大耐受剂量，并注意监测心率和血压。而且，用药前应作急性血管扩张试验。阳性反应者为MPAP下降＞ 10mmHg的可以应用。此外，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，酚妥拉明，腺苷等扩血管药物也可以用来治疗肺动脉高压，本类药物主要扩张血管平滑肌，抑制其增殖，并保护血管内皮细胞。但是，也存在一定的副作用，如用药后下肢水肿、低氧血症、动脉压下降，也可诱发心律失常，心源性休克或加重心衰。

二、治疗进展

1、前列环素(PGIs)

近年来的研究发现，肺动脉高压与血栓素A2合成酶/前列环素合成酶(TXAs/PGIs)平衡失调有关，前列环素(PGIs)是最有效的抑制血小板聚集和扩张血管的物质。

(1)、依前列醇(opoprostenol) 1996年FDA批准用于肺动脉高压。半衰期极端(小于6分钟)，在酸性环境和室温下不稳定，不能口服，只能静脉注射，临床使用极不方便。使用剂量一般为起始1～2ng/kg.min，以后递增至20 ～40 ng/kg.min。

(2)、曲前列环素(freprostinil)2002年FDA批准用于肺动脉高压。使用剂量一般为13±3.1ng/kg.min皮下注射，适用于肺动脉高压WHOⅡ-Ⅳ级患者。

(3)、依洛前列环素(Iloprost )2004年FDA批准用于肺动脉高压。10～20μg(2ml)/次，每日6～9次，雾化吸入。该药物选择性作用于肺血管床，适用于肺动脉高压WHO功能Ⅲ/Ⅳ患者。

(4)、贝前列环素(Sodium beraprost)，为口服药物，80μg 4/d，是第一个生物学上稳定的口服活性前列环素类药物。其作用机制主要是通过腺苷降低肺动脉压力和肺血管阻力，增加心输出量，提高6MWT运动耐量。该药物的副作用为潮红、头痛、胸痛、恶心、低血压、感染、血栓等。

据文献报道，使用前列环素类药物治疗的硬皮病患者生存率明显高于接受常规治疗的硬皮病患者。在同时接受前列环素治疗的原发性肺动脉高压患者以及硬皮病合并肺动脉高压的患者，二者治疗效果差异很大，前者生存率明显高于后者。这也说明，结缔组织病合并肺动脉高压患者病情复杂，生存率降低。

2、内皮素受体拮抗剂

众所周知，内皮素－1是一个强有力的血管收缩和促平滑肌分裂因子，它能提高肺血管紧张度、促进肺血管平滑肌细胞增殖和纤维化，肺动脉高压患者血浆和肺组织中内皮素－1的表达和释放明显增加。其作用由ET－A和ET－B受体介导，ET－A受体激活引起血管持续收缩和血管平滑肌细胞增殖，ET－B受体激活后调节血管内皮素的清除和诱导内皮细胞产生一氧化氮和前列环素。内皮素受体拮抗剂能够通过抑制以上机制而治疗肺动脉高压。

(1)、波生坦(bosentan)非选择性内皮素受体拮抗剂。

一般从小剂量用药开始，62.5mg，2次每天，4周后改为125mg/250mg，2次每天，用药12个月。

Bosentan是非选择性内皮素受体拮抗剂。Denton(2006年)报道用Bosentan或安慰剂治疗66例CTD并肺高压患者，并随访12-16周，结果治疗组病情稳定，安慰剂组则恶化。但Girgis报道，长期随访SSc-PAH患者结果，仅特发性PAH患者在治疗1-2年后全部存活，而SSc-PAH患者则病情有好有坏，总生存率无明显改善。

(2)、司他森坦(Sitaxsentan)选择性ET-A受体拮抗剂。

本药阻断ET-A受体引起的血管收缩，而维持ET-B受体的血管扩张作用。NYHA 批准用于心功能Ⅲ-Ⅳ级肺动脉高压患者，一般用量为100～500mg，2次每天用药12周。本药的作用机制为降低肺动脉压、右房压、肺血管阻力及血浆ET-1水平，并降低炎症，防止纤维化，降低体动脉压体循血阻力、肺血管阻力，增加6MWD。但是，司他森坦也有明显的毒副作用，如肝损害，因此服用此药物要每月监测一次肝功能，当AST、ALT高于8 倍时，终生不再应用本药。而且，妊娠期禁用该药物，因为其有明显的致畸作用；此药物也可导致男性睾丸萎缩、不育等。

新型ERA sitaxsentan 应用于CTD并肺高压患者，初步获得令人鼓舞的结果。

(3)、内皮素受体拮抗剂与其它药物联合应用

统计数据显示，Bosentan 口服加Iioprost 吸入12周，与单药比较，结果为6分钟步行试验和功能分级在联合用药组均获改善；而也有试验表明，Bosentan 与 Sildenafil 联合治疗13例IPAH与12例SSc-PAH患者，结果为加用Sildenafil 后，IPAH患者症状与运动耐力改善，而SSc-PAH患者则无效。因此，联合用药的疗效是否提高，还没有定论。

3、磷酸二酯酶抑制剂－5(PDE－5)

西地那非(SildenaFil)20mg ，一日三次，2005年美国FDA批准应用。此外，伐地那非(VardenaFil)(5mg，一日三次)和他达拉非(tadalaFil)(10mg，隔日一次)均还没有注册。万艾可(100mg一片)，FDA批准用于心功能Ⅲ-Ⅳ级PAH患者。其作用机制为抑制环磷酸腺苷(cGMP)降解，使细胞内cGMP增加，从而促进平滑肌松弛，扩张血管，并抑制Plt聚集和血管增殖。该药物的主要毒副作用为不可逆性肾损伤。我国目前尚未批准该药用于肺动脉高压。

4、NO吸入

一氧化氮通过激活乌苷酸环化酶生成CGMP使血管扩张，可选择性的扩张肺血管。但是由于一氧化氮吸入需要特殊的装置，临床上应用较少。同时，一氧化氮吸入治疗也具有一定的毒副作用，可引起高铁血红蛋白血症，神经系统损害，延长出血时间，负性肌力等。

精氨酸是一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)的唯一底物，是合成一氧化氮不可缺少的物质。口服L-精氨酸(L-Arginine)可使肺动脉阻力降低，改善血流动力学和6MWT耐力。

5、糖皮质激素(CG)、免疫抑制剂(ISA)

糖皮质激素和免疫抑制剂是治疗结缔组织病必须的药物，因此，在SLE、SSC、PSS、DM/PM等所致的肺动脉高压，CG和ISA也是需要使用的药物。糖皮质激素与免疫抑制剂的使用，有可能改善肺动脉高压的症状，如血流动力学指标的改善等。但是，也有文献报道，糖皮质激素应用后，对结缔组织病并发肺动脉高压的病情没有明显改善作用。此外，糖皮质激素和免疫抑制剂的使用，也具有一定的毒副作用，如患者易感染，反而增加了肺动脉高压的死亡率。

6、其它

肺动脉高压死于肺部感染者占总死亡率7%，因此预防感染也是需要特别注意的。此外，适当体力活动和心理治疗，可以提高生活质量。而避孕、绝经期激素替代治疗也是特殊患者治疗中的选择方案。

三、肺动脉高压的循证治疗策略

对于心功能分级II级、III级和IV级的肺动脉高压患者，首先采用常规治疗，即“抗凝、利尿、吸氧、强心”，对于急性肺血管扩张试验阳性的患者，可口服钙通道阻滞剂并观察疗效，对该药物敏感的可持续使用。对于口服钙通道阻滞剂3个月无效的患者及急性肺血管扩张试验阴性的患者，可根据心功能分级，单独或联合使用前列环素类(吸入依洛前列环素)、内皮素受体抑制剂(波生坦)、磷酸二酯酶抑制剂－5(西地那非或伐地那非)。值得注意的是，在联合用药的过程中，也存在一些问题，如波生坦可降低西地那非浓度，那他生坦可加强华法林作用。因此，联合治疗是否能比单一能更好，改善预后尚无定论。对于药物治疗没有改善或病情恶化的，可考虑房间隔造口术或肺移植。(如下图所示)