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- 从哈利波特到华法林抗凝
- 作者:崔凯军|发布时间:2011-08-21|浏览量:276次
哈利波特的魔法世界里,有两种人,一种是魔法师,一种是没有魔力的普通人(麻瓜)。这两种人表面看起来没有不同。但他们的内在却完全不一样。
哈利波特是虚构的小说人物,而现实生活中,因为携带的基因不同,不同的人对药物的反应却大相径庭。下面我来说说如何利用药物基因组学指导华法林抗凝。华西医院心脏内科崔凯军
华法林是维生素K 环氧化还原酶(VKOR)的特异性抑制剂,VKOR由维生素K环氧化还原酶复合物亚单位1(VKORC1)基因所编码。还原型维生素K是7谷氨酰基羧化酶(GGCX)的辅助因子,能够催化维生素K依赖的凝血因子Ⅱ 、Ⅶ 、Ⅸ 和X的翻译后谷氨酰基羧化作用。华法林通过抑制VK0R阻断环氧化型维生素K向还原型维生素K的转化,导致维生素K依赖的凝血因子翻译后谷氨酰基羧化作用丧失,从而达到抗凝目的。CYP2C9华法林是R和S对映异构物外消旋混合物,其中S华法林拮抗维生素K 的能力是R华法林的5倍,在稳定状态下,S华法林能够发挥60-7O%的抗凝作用,并主要经CYP2C9酶代谢。人类CYP2C9基因定位于染色体的10q24.2区域,长约55kb,其最常见的等位基因被命名为CYP2C9*1,被认为是该基因的野生基因型。目前大约有24个CYP2C9的非同义变异体已经被识别 ,其中对CYP2C9*2(Arg144Cys)和CYP2C9*3(Ile359Leu)的功能研究最为深入,CYP2C9*2蛋白的最大代谢率大约是野生型蛋白的5O%,该变异蛋白对华法林的转换率下降30%至5O%。CYP2C9*3蛋白具有明显升高的Km值和较低的内在清除率,可使S华法林7-羟基化作用减少大约90%。CYP2C9*2和CYP2C9*3的等位基因频率在不同的种族中具有相当大的差别,在亚洲人群中几乎不存在CYP2C9*2(除了部分东南亚人群),CYP2C9*3则存在于1%~4 的亚洲人中 。
CYP2C9携带CYP2C9*2或CYP2C9*3变异型的患者需要相对较低的华法林维持剂量,对于携带CYP2C9*3基因型的患者,华法林治疗剂量的减少更为显著(剂量减少30% ),出血副反应在携带CYP2C9*2和(或)CYP2C9*3等位基因的患者中几乎加倍。研究发现,在治疗起始阶段,CYP2C9*3纯合体变异型携带者发生过度抗凝(INR大于4)的危险明显增加,危险比率为21.84 (95% CI 9.46;5O.42)。CYP2C9*3/*3携带者在接受华法林治疗的第一个月内发生出血的危险性为12.5 ,而非携带者仅为0.27 。
VKORC1是华法林的作用靶酶?VKOR 的编码基因,位于染色体16p11.2,长约4kb。由VKORC1先天性缺陷所致的出血表现型,称为维生素K依赖性凝血因子II缺乏症,在该疾病的患者中能够检测到VKORC1 基因的错义突变Arg98Trp。其他VKORC1的罕见错义突变(如Va145Ala,Arg58Gly,Leul 28Arg,Asp36 Tyr, 和Va166Met)可见于对华法林抵抗的患者中,这些错义突变能够影响VKORC1的酶功能,继而导致患者对华法林的无反应性。单体型分析(haplotype analysis)进一步确定了VKORC1对华法林剂量个体差异的重要作用 。在低剂量单体型组(A)和高剂量单体型组(B)的二个组合之问,A/A组的华法林平均剂量是(2.7± 0.2)mg/d,A/B组是(4.9 ± 0.2)mg/d,B/B组是(6.2± 0.3)mg/d (P< 0.001)。
华西医院心内科即将开展CYP2C9及VKORC1的基因检测,届时根据检测结果,通过特殊的计算公式,会推算出每个病人个体化的华法林剂量。个体化的剂量,会使INR十分稳定,避免了出血或栓塞的风险。
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