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- 张波主任医师
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医院:
安徽中医药大学第一附属医院
科室:
脑病科
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- 谷胱甘肽口服治疗肝豆状核变性的临床研究
- 作者:张波|发布时间:2011-07-04|浏览量:871次
肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)又称威尔逊病(Wilson`s disease,WD),是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病,临床以肝硬变或肝功能失代偿及神经系统症候为主要表现,因为铜蓄积中毒是其直接病因,临床采用金属中毒解毒剂治疗可以缓解症状,所以本病也是为数不多的可以药物治疗的遗传病之一〔1〕。多年来,国内外常以青霉胺(penicillamine)作为其长期维持治疗的主要药物,但是众多病人因发热、皮疹及粒细胞减少等副作用而被迫减量或停药。尽管近年推出二巯基丁二酸胶囊(dimercaptosuccimer acid,DMSA)作为补充或替代药物,但其高昂的价格以及对凝血机制的影响,使许多病人只能半量服用而使症状迁延数年,难获良效〔2,3,4〕。为此, 我们将2006年7月至2009年6月分别采用谷胱甘肽(glutathione,GSH)片剂和上述两种药物口服治疗的本病病人的情况,总结报道如下。安徽省中医院脑病科张波
材料与方法
1.临床资料:共总结151例,其中男性83例,女性68例;年龄最大47岁,最小6岁,平
均年龄(21.7±s8.3)岁;病程最长19年,最短9月,平均病程(7.9±s 5.3)年。全部病
例均经临床及生化和铜代谢检查,符合HLD的诊断标准,并按改良Goldstein分级法进本病
临床症状体征严重程度分级(0~5级)〔5〕。病人随机分为三组:A. 谷胱甘肽组56例,男31
例,女25例,年龄22.3±7.1岁;病程8.1±6.3年。B.二巯基丁二酸组50例,男性28
例,女性22例;年龄20.5±7.7岁;病程7.9±5.8年。C.青霉胺组45例,男性24例,
女性21例;年龄21.8±7.4岁,病程7.6±5.2 年。经统计学处理,各组间对应指标诸如
性别、年龄、病程及病情严重程度均无显著性差异(P>0.05),具有可比性。详见表1。
表1 一般临床资料 x±s
组 别 例 数 性 别 年 龄 病 程(a) Goldstein分级 男 女 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ |
A 56 31 25 22.3±7.1 8.1±6.3 11 17 18 10
B 50 28 22 20.5±7.7 7.9±5.8 12 14 15 9
C 45 24 21 21.8±7.4 7.6±5.2 10 13 15 7
三组间各项指标分别经t或x²检验:P>0.05 |
2.治疗方法:A组以谷胱甘肽片剂(阿拓莫兰100 mg *36,重庆药友制药有限公司),
20mg.kg-1.d-1(900 ~1200 mg.d-1),分三次口服;B组以二巯基丁二酸胶囊(250 mg *50,
上海新亚药厂), 60mg.kg-1.d-1(2.0 ~2.5 g .d-1), 分二次口服;C组以青霉胺片剂(125
mg *100,上海信谊药厂),25mg.kg-1.d-1 (1.0 ~1.5 g.d-1),分三次口服。全部病例均按常
规同时口服葡萄糖酸锌片(280 mg *100,本院制剂),30mg.kg-1.d-1(1.1~1.7 g .d-1)及
中药肝豆灵片(340 mg *150,本院制剂), 80mg.kg-1.d-1(3.0~5.0 g.d-1),均分为三次口
服,疗程为12wk。治疗开始前和治疗结束时均行常规及生化检查,并由富有经验的高年资
神经内科主治医师以上人员进行临床检查,确定病情分级并行疗效判定。
3.疗效判定标准:显效:症状减轻,体征明显改善,病情分级评分提高2级者。好转:症状
有所减轻,体征部分改善,病情分级评分提高1级者。无效:症状体征无改善,病情分级评
分无变化者。恶化:症状体征不但无改善,反而加重且病情分级评分降低1~2级者〔5〕。
4.统计学处理:采用SPSS 11.5统计软件包进行统计分析,计量资料以均数±标准差(x±s)
表示,样本均数比较使用t检验,配对的计数资料比较采用x²检验,等级资料采用Ridit
分析。统计结果,概率值P<0.05,表示在统计学上具有显著性差异。
结 果
1.临床疗效:A组有效率87.50%;B组有效率82.00%;C组有效率88.89%。A组与B组及C组间经分析比较,总有效率差异无显著性(P>0.05)。参见表2。
表2 临床疗效比较 例(%)
组别 例数 显效 好转 无效或恶化 总有效率 |
A 56 15(26.79) 34(60.71) 7(12.50) 49(87.50)
B 50 4(8.00) 37(74.00) 9(18.00) 41(82.00)
C 45 7(15.56) 33(73.33) 5(11.11) 40(88.89)
三组间总有效率比较,P>0.05 |
2.实验室指标:A组常规生化指标治疗前后比较,疗前异常者绝大部分恢复正常;B组及C
组常规生化指标治疗前后无明显变化;但C组血常规检测结果,血白细胞数值较疗前有所降
低;24小时尿排铜量,B组C组均较疗前增高,尤以C组更为显著。参见表3。
表3 实验室常规生化指标治疗前后变化情况 x±s
实验室指标 时 限 A组 B组 C组 |
血白细胞(109.L-1 ) 治疗前 5.13±2.06 5.04±1.89 5.32 ±1.88
治疗后 5.21±2.37 5.52±2.38 3.46 ±1.25 *
血小板(109.L-1 ) 治疗前 151.38±69.59 153. 48±71.26 160.44±68.82
治疗后 162.27±73.81 149.11±74.52 143.28±83.57
总胆红素(umol.L-1 ) 治疗前 19.65±10.38 18.77±10.82 18.34±11.26
治疗后 10.42±7.48* 19.56±10.29 17.89±10.81
ALT(IU.L-1 ) 治疗前 46.36±31.38 45.98±32.67 46.51±32.03
治疗后 27.28±16.72* 48.75±31.55 43.96±31.49
凝血酶原时间(s) 治疗前 13.14±1.58 13.19±1.76 13.12±1.68
治疗后 12.25±1.47 13.23±1.69 13.10±1.89
24h尿铜(ug) 治疗前 451.36±235.04 449.39±258.13 458.87±216.78
治疗后 479.26±284.12 1046.54±296.81△ 1457.33±683.65△
血清铜蓝蛋白(mg.L-1 ) 治疗前 118.73±69.39 127.05±66.47 129.27±57.98
治疗后 132.11±72.03 129.88±58.91 134.05±63.32
* P<0.05, △ P<0.01 |
3.不良反应:A组仅2例(3.57%)出现轻微上腹部不适,改为进餐后服药则症状消失;B组共9例(18.00%)分别出现诸如恶心、鼻前庭出血或牙龈少量出血、皮下瘀斑、球结膜下出血以及月经量增多等一种或一种以上的不良反应,其中2例出现一过性溶血性黄疸;C组共17例(37.78%)出现恶心、呕吐、发热、皮疹或多型性红斑、血白细胞数值减少等不良反应。A、B、C三组间比较,副反应发生率的差异有显著性(P<0.05=。
讨 论
GSH是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的小分子三肽化合物,含巯基极为丰富,半胱氨酸а氨基上的-SH基是其活性中心。主要在肝脏中合成,且肝内含量浓度最高,脾、肾、脑中依次降低,血液中浓度最低。它广泛存在于几乎所有动物细胞中,是细胞内最重要的非蛋白巯基化合物,具有抑制细胞凋亡、活化氧化还原系统、调节机体免疫功能、激活巯基酶及进行金属中毒的解毒作用。临床上已广泛应用于急慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、脂质代谢障碍性肝病、药物性肝病以及多种中毒性肝病的治疗。
HLD的致病基因定位于13q14.3,包括21个外显子和20个内含子,cDNA长4233bp,其编码的蛋白是一种主要在肝脏表达,少量表达于脑和肾脏等其他器官的ATP酶,主要生物学功能是在高尔基体内接受铜伴侣蛋白传递的铜,合成铜蓝蛋白,使铜从胆汁中经肠道排至体外[6]。铜伴侣蛋白是转运重金属的ATP酶,可以结合铜元素并协助运输至靶蛋白,维持胞浆里的生理浓度[7]。本病病人因为该基因突变,使其编码的ATP酶功能丧失或使该酶错误定位,影响铜蓝蛋白的合成而导致发病〔8〕。本病常规治疗均采用含有巯基的金属中毒解毒剂〔4〕,药典中此类药物GSH位居首席,加之以强大的护肝作用,更何况Musci等采用铜与谷胱甘肽在镁盐及三磷酸腺苷的催化下体外合成铜蓝蛋白,为该药治疗本病提供了理论基础。有鉴于此,我们于1996年底至2001年初进行了预试验,采用本品注射剂按不同给药剂量分组进行研究,确定了静脉用药的治疗方案,获得了满意的疗效〔9〕,近十年来为数以千计的本病病人解除了痛苦,使他们恢复了正常的工作学习和生活状况。
但是,HLD的治疗必须终生施行,至少目前如此。上述疗法又必须通过静脉输液进行,对广大病人来说极为不便。好在GSH研发了口服剂型,大大地方便了广大病人的使用。但是孙航等的实验研究发现小剂量(10mg.kg-1.d-1)口服GSH片剂血药浓度变化不大,建议加大剂量治疗〔10〕。为了明确口服剂型的疗效,我们设计了本研究方案,将口服GSH片剂剂量设定为(20mg.kg-1.d-1),并选用目前口服治疗本病的推荐药物二巯基丁二酸及青霉胺作为对照组进行观察比较,结果其疗效与两对照组间无显著差异,安全性却明显优于对照药物,令人满意。中药肝豆灵片是我院院内制剂,由临床使用三十余年且疗效可靠的以肝豆汤为基本方剂的一系列制剂优化组合的新产品,十多年的临床应用证实疗效确切。下一步,我们将进一步完善临床试验的设计,探讨作用机制及位点,确定最佳治疗剂量和治疗方案,造福于必须接受终生治疗的众多本病病人。
〔参考文献〕
〔1〕 BREWER GJ. Wilson`s disease. Curr Treat Options Neurol, 2000,2:193-194.
〔2〕 任明山,杨任民.DMSA治疗肝豆状核变性的临床疗效及对胆汁等微量元素的影响[J].中国神经精神疾病杂志,1990,16(6):32-33.
〔3〕 任明山,张 波,杨任民,等.中西医结合治疗肝豆状核变性临床研究[J].中国中西医结合杂志,1997,17(3):136-137.
〔4〕 任明山,杨任民,张 波,等.二巯丙磺钠与二巯丁二酸或青霉胺治疗肝豆状核变性的比较[J].中国新药与临床杂志,1998,17(1):23-25.
〔5〕 张 波,王晓平.诊断 [M]//杨任民主编.肝豆状核变性.合肥:安徽科学技术出版社,1995,304-305.
〔6〕 FORBES JR, COX DW. Copper dependent trafficking of Wilson disease mutant ATP7B proteins [J].Hum Mol Genet, 2000,9(13): 1927-1934.
〔7〕 LIU PC, KOELLER DM, KALER SG. Genomic organization of ATOX1, a human copper chaperone [J]. BMC Genent, 2003,4(1): 4-9.
〔8〕OH WJ,KIM EK, KO JH,et al. Nuclear proteins that bind tometal response element a (MREa) in the Wilson disease gene promoter are Ku autoantigens and the Ku-80 subunit is necessary for basal transcription of the WD gene [J]. Eur J Biochem, 2002,269(8): 2151-1258.
〔9〕徐国存,王晓?,张 波.谷胱甘肽联合肝豆汤治疗肝豆状核变性18例[J].安徽中医药临床杂志,2001,13(4):257-258.
〔10〕孙 航,陈国民,单幼兰.口服谷胱甘肽在血浆及肝脏分布的实验研究[J].重庆医学,2003,32(8):1042-1043.
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