化疗后骨髓抑制的机制及治疗

【发病机制】

正常情况下，骨髓内细胞的增殖、成熟和释放与外周血液中粒细胞的衰老死亡、破坏和排出呈相对恒定状态。化疗药物(抗肿瘤药物)可作用于癌细胞增殖周期的不同环节，抑制DNA分裂增殖能力，从而起到对肿瘤的治疗作用。但由于化疗药物缺乏选择性，在杀死大量肿瘤细胞的同时亦可杀死不少正常骨髓细胞，尤其是对粒细胞系影响最大，从而出现骨髓抑制。肿瘤病人在化疗中随着化疗药物在体内累积量的增加，其骨髓抑制也逐渐加重。多数抗癌药物的骨髓抑制，出现于用药后1-3周，持续2-4周恢复。但HN2抑制淋巴细胞，却发生在给药后24小时。亚硝脲类的骨髓抑制出现较迟，最低值见于第3-4周，恢复期亦长约6-8周。多数药物以抑制白细胞为主，伴血小板相应下降。联合化疗除注意骨髓储备功能外，应避免骨髓毒性叠加的药物并用，或适当减少合用时的剂量。安徽省立医院肿瘤科江丰收

【诊断】

查血常规即可发现。

【临床表现及治疗】
一 化疗引起贫血的防治
1. 补充铁剂: 鼓励病人多休息，防止发生体位性低血压，必要时吸氧使血氧饱和度≥90%，进食含铁丰富的食物, 加强营养。多数患者虽然血清铁及血清铁蛋白正常, 但存在着铁代谢紊乱，主要为铁的利用障碍。应用重组人促红细胞生成素( recombinant human　erythropoietin, rHuEPO ) 治疗, 即可解除铁利用障碍, 从而有效地消耗体内储存铁。如果总铁量不足,势必使红系造血亦受到一定限制。根据临床观察, 包括网织红细胞和造血功能检测, 若血清铁< 100Lg/L , 单用铁剂血红蛋白(Hgb) 不升, 给予rHuEPO , 同时补铁效果显著。
2. 输血指征: 肿瘤病人贫血多为慢性消耗和骨髓功能低下所致，Hgb 100 g/L 以上时无输血指征。Hgb< 85 g/L 时，应结合病人的临床表现，如极度疲劳感、头晕头痛、心动过速、低血压及心脏缺血表现，可考虑输浓缩红细胞。Hgb<70g/L，且血容量正常时，通常需输注浓缩红细胞，只有肿瘤病人有活动性出血，需要同时补充血容量和红细胞时，才考虑输全血。
二 化疗引起血小板减少症的防治　
　　血小板<100×10⁹/L 可诊断为血小板减少症。血小板低于50×10⁹/L 时，存在出血的危险性，可有皮肤、黏膜出血; 低于20×10⁹/L 时, 有自发性出血的高度危险性; 低于10×10⁹/L 则极高度危险。
1. 一般处理　处理血小板减少症时, 应注意以下几点: 1) 血小板< 50×10⁹/L 时, 应减少活动, 预防损伤, 避免搬运重物, 防治便秘; 2) 维持收缩压在18.7 kPa (140 mmHg)以下, 预防颅内出血; 3) 避免使用非甾体消炎药或含有阿司匹林的药物; 4) 避免肌肉注射等创伤性操作, 操作后必须局部按压5～ 10 分钟以上;5) 一过性血小板减少时可考虑应用小剂量糖皮质激素;6)血小板低于20×10⁹/L 或有出血时可考虑输注血小板; 7) 输血小板后发生寒颤时应及时处理。
2. 输血小板的指征　输血小板依然是治疗血小板减少症的标准方法。一般血小板低于20×10⁹/L时, 有指征输注血小板, 血小板输注1～ 4小时后, 应评价血小板增加数量, 每输1 单位血小板一般会增加5～ 10×10⁹/L 。
3. 血小板生成素( thrombopo ietin, TPO) 　重组人血小板生成素( rhTPO ) 已进入临床, 它能降低患者因化疗所致血小板减少症的严重度和持续时间；减少输注血小板量, 具有明显促进血小板恢复作用。白细胞介素-11 已被美国食品药品管理局(FDA) 批准用于临床, 也能减轻患者因抗癌药物所致血小板减少症的严重度和持续时间, 减少血小板的输注量, 促进血小板的恢复。
三 化疗引起中性粒细胞减少症的防治　
　　细胞周期特异性药物引起中性粒细胞最低值为第7～14天, 一般8 天后可恢复; 而细胞周期非特异性药物引起中性粒细胞最低值为第10～14 天, 第21～ 24 天恢复。周围白细胞低于4×10⁹/L 称为白细胞减少症。中性粒细胞绝对计数低于0.5×10⁹/L ,称中性粒细胞缺乏症。中性粒细胞减少症患者体温超过38℃, 常称中性粒细胞减少性发热。有时发热是唯一的可靠体征。常见的感染部位有呼吸道、皮肤黏膜、肛周、会阴、尿道以及各种导管、引流管放置处, 也可伴有口腔炎、中耳炎、支气管炎、肺炎等继发感染。中性粒细胞缺乏症起病急骤, 易在2～ 4 天内发生严重的细菌感染。口腔、咽喉、直肠、肛门、阴道或子宫等黏膜均可有坏死性溃疡,并迅速进展至脓毒血症。中性粒细胞缺乏症引发脓毒败血症时, 若不及时处理死亡率极高, 必须引起足够的重视。

 1. 一般处理　减少由外源性微生物引起感染的危险性, 避免接触不卫生的水果、蔬菜和其它植物、动物及其排泄物、疫苗接种过的人或患有传染性疾病的病人( 如水痘、带状疱疹、流感及普通感冒等)，有条件的情况下，进入层流病房隔离。医护人员检查病人前必须洗手, 严防交叉感染。病人应养成良好的卫生习惯, 注意饮食卫生, 做到饭后漱口及口腔护理, 加强大小便后会阴部清洁, 每天洗澡。预防皮肤和黏膜的创伤, 正确处理伤口。中性粒细胞减少症伴发热或缺乏症的处理应注意以下几点: 1) 仔细检查并尽可能发现感染病灶及感染; 2) 常规进行尿、血培养、中心静脉置管或可疑感染部位的培养; 3) 拍摄胸片, 每天或隔天检查血常规; 4) 经验性应用广谱抗生素，根据药敏试验结果更换抗生素。

2. 升白药物治疗 Ⅰ度（3-3.9×10⁹/L）白细胞减少可用一些辅助药物：地榆升白片，维生素B、鲨肝醇、利血生等。Ⅱ度以上（＜2.9×10⁹/L）白细胞减少可用重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF）对症治疗。本药的主要作用：1) 刺激骨髓CFU-G 向成熟粒细胞分化、增殖；2) 促进骨髓成熟粒细胞向外周血释放；3) 激活成熟粒细胞的功能，延长其寿命；4) 刺激骨髓造血干细胞向外周血释放。

3. 抗生素的使用  如中性粒细胞过低(小于500/mm³)且口温高于38.5℃一次或24小时内口温高于38度两次以上，应选择经验性广谱抗生素治疗。给药前特?注意口腔、牙龈、及肛门附近有无发炎现象，必做血培养2至3次（如病人放置中央静脉导管，?应由导管抽取一次血培养），尿液，粪便及其它怀疑感染部位的培养。)如果使用抗生素后五至七天，病人持续发烧，可考虑加用抗真菌药物治疗。当中性粒细胞上升或回复正常，且相关感染症状已经控制时，可考虑停药。