放射治疗在原发性肝癌治疗中作用的再评价

    我国是原发性肝癌的高发地区，每年新发患者占全世界新发病例的42.5%。虽然治疗肝癌的方法丰富多样，但是归纳起来主要有效的治疗方法有：手术，介入，放疗，热疗，化疗等。由于确诊时大多数患者属于中晚期，因此仅有15%?30%的肝癌患者可行手术治疗；经导管动脉化疗栓塞（TACE）5年生存率也仅为7.5%-13.7%；而全身化疗治疗原发性肝癌的疗效更不理想，有效率一般不超过10%。放疗是恶性肿瘤治疗的主要手段之一，但是过去应用的放疗技术及方法对肝癌的疗效不佳，主要的原因是照射野太大而正常肝组织不能够耐受肿瘤的根治剂量，使得肿瘤得不到致死剂量而肝脏已经造成严重的损伤。武警总医院肿瘤科黎功

肝癌放疗历史回顾

    国外自20世纪20年代初，开始探索肝癌的放射治疗，当时研究的结论是：对肝脏进行放射是危险的,因此有关肝癌放射治疗的报道几乎没有。到了上世纪50年代，有关肝癌应用放射治疗有一定疗效的报道开始出现。1950年，Pohle报道了一例巨大肝癌，放疗后缩小至不能扪及并缓解1年。1956年，Ariel在其报道中指出，由于肝脏血流量大，肝癌放疗可以期望有效，如果癌灶不大，放射野不大，正常组织可以耐受放疗。1960年，Phillps等报道，如果肿瘤照射剂量在20Gy以上，肝癌患者的平均生存期可在12个月。但国外20世纪60年代后半期的一些文献，多对肝癌的放射治疗持否定态度。20世纪70年代之后，国外肝癌应用放射治疗的文献略有增加。直至20世纪90年代，仍有许多作者认为肝癌的放射治疗价值不大。因此,目前欧洲、北美等地区有关肝癌放疗的文献报道仍十分有限。

    国内关于肝癌放疗的研究开始于20世纪50、60年代，先后经历了全肝照射、局部照射、全肝移动条照射、超分割放射治疗等变迁。1963年，殷蔚伯等发现放射治疗组的肝癌患者治疗后平均生存期高于未治疗组。1965年，王快雄报道了33例肝癌治疗的情况，发现放射剂量在2000cGy以上，肝肿块缩小显著。这段时期放射治疗多采用全肝照射，少数患者虽有一定效果，但多放疗后伴发黄疸、腹水，放射性肝炎也不少见，随后放疗发展为局部肿瘤区照射，疗效较前者有所提高，副反应有所减少。自上世纪70年代以来，国内开展较多的为肝移动条照射技术，高令瑞等在1981年报道了采用移动条照射技术治疗中、晚期肝癌；上海医科大学肿瘤医院采用移动条全肝照射治疗228例病理证实的原发性肝癌，结果：放射总剂量越高，生存期越长^[2]。然而，有学者指出，移动条照射无论从理论还是实践，都存在严重缺陷：⑴在肿瘤上分割照射野，同一时间内肿瘤内剂量分布不均匀，在正常肝组织修复的同时，肿瘤的放射损伤也得到修复；⑵治疗周期长，而且剂量的计算相对复杂。鉴于以上原因，移动条照射近几年已被国内外多数学者所摒弃。因此在20世纪80-90年代，放射治疗在肝癌的治疗方法中几乎消失，大多数的医生认为放疗对肝癌没有作用。

 

放疗技术的进步

    20世纪60年代，日本学者高桥正治就提出了适形放疗(Three Dimensional Conformal Radiotherapy,3D-CRT)的概念，也就是通过新的技术能够使照射野的形状与肿瘤靶区的形状一致，由此可以准确地包括肿瘤又能最大限度的保护肿瘤周围的正常组织，使高剂量区的分布形状在三维方向与靶区一致，因此被称为三维适形放疗。应用三维适形放疗系统聚焦式照射，可以使肿瘤接受照射的剂量最大，而肿瘤边缘剂量呈梯度下降，尽可能在保护肿瘤周围正常组织的情况下提高肿瘤的照射剂量，达到肿瘤的精确定位、精确计算、精确治疗的要求。20世纪90年代后期由于医学影像和计算机技术的进步，使得三维适形放疗得以在临床应用中逐步推广，放疗医生开始尝试应用三维适形放疗治疗原发性肝癌。目前实现三维适形放疗的技术包括应用加速器完成的Ｘ-刀，体部γ刀完成的γ刀等技术，由于定位准确，避免了大范围照射正常组织，因此可以给予肿瘤区低分割的大剂量照射，照射剂量较以前明显提高。

    以诱发放射性肝炎为标准，全肝，半肝以及1/4肝脏耐受的放射剂量分别为30，60和95Gy; 另有学者研究发现，全肝、1/3?2/3肝、1/3肝放射耐受剂量分别为30Gy/3?4周、48?52.8Gy/3?4周、66?72.6Gy/4?5周，而肝癌细胞致死剂量为60Gy/30次。因此如果减少肝脏的照射体积，完全可以提高肿瘤照射的剂量，从而提高肿瘤的控制率。

一．放疗的方式

    三维适形放疗可以单独应用，也可以与经导管动脉化疗栓塞（TACE）联合应用。放疗的分割剂量可以采用常规分割：单次剂量200Gy，每周五次，以90%的等剂量曲线包围PTV，总剂量一般达到55～65 Gy；也可以采用国内大多数学者提倡的大分割放疗：单次剂量4～8 Gy，每日照射或是隔日照射，总剂量50～80Gy。

二．放疗的适应症

1、适应症：①、病灶大小<8cm；②、肝门区肝癌，手术切除有困难；③、合并肝硬化或其他内科疾病不宜手术切除的；④、肝癌术后有局部小范围复发的；⑤、进行肝动脉栓塞化疗后局部复发或残留的；⑥肝功能评价Child-Pugh A级。另外，假如一般情况可，能耐受放射反应，无严重肝肾功能损害，无严重肝硬化、黄疸，无大、中等量腹水，无远处转移者，可行姑息放疗；如果黄疸、腹水是由于肿瘤压迫肝门区引起的，如病人一般情况可，也可适形放疗。

2、禁忌症：①、肝癌伴严重肝硬化或肝功异常者Child-Pugh B、C；②、弥漫性肝癌或巨大肿块型肝癌；③、炎症型肝癌，病情危险，不宜放疗。

放疗疗效

小肝癌：

    广西医科大学附属肿瘤医院应用适形放疗技术治疗28例直径小于或等于5cm的肝癌。3DCRT后CR 59%，PR 37%，总有效率96%,1、2、3年总生存率分别为100%、85%和60%，无一例治疗相关死亡病例，取得了比较好的临床疗效。第一军医大学陈龙华对32例小肝癌进行三维适形放射治疗，其1、2、3年生存率分别为100%、97%、97%。而在另一组研究中，对30例60岁以上的老年小肝癌患者行放射治疗，结果1、2、3年生存率分别为96.67%、86.67%、80.00%。3DCRT治疗肝癌已被证实是安全、有效的治疗方法，为早晚期肝癌患者提供了一条新的能够治愈的有效治疗途径。空军总医院夏廷毅领导的治疗团队，应用具有我国自主知识产权的全身γ刀技术进行三维适形放射治疗，对Ⅰ/Ⅱ期先行肝动脉栓塞化疗（TACE）后再行γ刀治疗1、2、3年生存率分别为100%、100%和100%，远高于文献报道的单纯TACE治疗。而目前手术治疗直径≤5cm的小肝癌的3年生存率为70%左右，从目前中期的疗效来看，放射治疗的疗效完全可与手术媲美。

大肝癌：

    吴孟超教授文章中报道，大肝癌累计术后1、3、5、10年生存率分别为66.2%、32.6%、12.3%、2.5%。另有学者报道，大肝癌手术切除1、3、5年生存率分别为70.9%、23.7%、16.1%。而对于III期肝癌病人，三维适形放射治疗后，1、2、3年生存率分别为68%、41%、35%，但是尚无5年生存率的报道。而全身γ刀治疗的Ⅲ期肝癌的中位生存期15个月，1、2、3年总生存率分别为58.7%、23.9%和23.9%。就3年生存率相比而言，三维放射治疗的疗效与手术切除的效果相仿。

门静脉癌栓：

    肝细胞癌极其容易通过肝静脉侵及或转移到下腔静脉，肝细胞癌合并门静脉癌栓的发生率为62.2%～90%，对于Child?Pugh A、B的肝癌患者，如果肿瘤中位大小为8.5cm，则66%患者伴有门脉癌栓，如果不治疗，其生存时间仅为2.4～2.7个月。目前手术治疗门静脉癌栓的效果不理想，临床发现多数病例取癌栓后回很快复发，部分病例病程反而加快，无论采取何种外科方法要取尽癌栓都十分困难，而且当出现门静脉癌栓时能够符合手术条件的患者很少，能够进行门静脉手术取栓的患者2年生存率在20%左右。复旦大学附属中山医院曾昭冲对103例癌栓患者进行局部放疗，放射治疗剂量介于36～60Gy （中位50 Gy），并与同期114例未接受外放疗作为对照组进行对比。结果显示接受外放射治疗，32 (31.1%)例癌栓完全缓解，25 (24.3%)例部分缓解，40 (38.8%)例稳定，6 (5.8%)例进展，1年生存率37.1%，中位生存期9.9个月。对照组1年生存率为11.4%，中位生存期为4个月，放疗组的生存情况优于对照组。作者报告下腔静脉癌栓对放疗敏感，有25位下腔静脉癌栓，13例已存活超过1年，其中位生存期为12.3个月。对于无法手术的肝癌合并癌栓的患者放疗不失为一种有效的方法。

结语

    随着医学影像的进步，放射治疗技术的发展，使得现代放射治疗技术在传统我国高发的肝癌治疗方面，充分展现了三维适形放射治疗以及调强放射治疗的优势，可以准确地确定放疗的靶区，精确的实施放疗，因此最大限度的给予肿瘤高剂量照射，而同时又避免了正常组织免受不必要的照射。从目前中期的研究结果看，大肝癌的放疗效果与手术切除效果相当，小肝癌的疗效要优于手术，而门静脉主干瘤栓应该首选放射治疗，而且放射治疗是无创治疗，更易被患者及家属接受。当然现代放疗技术刚刚起步，接受放疗的患者的数量相对较少，随访期还不够长，仍然需要肿瘤放疗医生做更多大量细致的工作，但是不言而喻，现代放射治疗治疗原发性肝癌的时代已经到来了。