嗜铬细胞瘤您知多少？

嗜铬细胞瘤

嗜铬细胞（chromaffin cell）主要分布在肾上腺髓质、交感神经节等嗜铬组织中，合成、贮存和释放儿茶酚胺(CA，包括去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺)。嗜铬细胞肿瘤（pheochromocytoma）起源于嗜铬细胞，由于肿瘤组织释放大量的去甲肾上腺素和肾上腺素，作用于肾上腺素能受体，而出现高血压及代谢紊乱等临床症状。胚胎期，嗜铬细胞的分布与身体的交感神经节有关，随着发育成熟，绝大部分嗜铬细胞发生退化，残余部分形成肾上腺髓质。因此，临床上 80%～90%嗜铬细胞瘤发生于肾上腺髓质，且多为一侧性。肾上腺外的嗜铬细胞瘤可发生于自颈动脉体至盆腔的任何部位，但主要见于腹膜外、腹主动脉旁的交感神经节，少数位于肾门、肝门、膀胱直肠后等特殊部位。嗜铬细胞瘤可以是家族性、多发性内分泌腺瘤综合征（MENA-Ⅱ型，Sipple综合征）的一部分，其中50%为双侧肿瘤，而散发病例中双侧者仅占10%。嗜铬细胞瘤发病率各家报道不同，占高血压患者的0.05% ~1.9%不等，可发生在任何年龄，男女无明显差异。绝大多数嗜铬细胞瘤为良性，手术疗效较好，仅约10%为恶性。牡丹江医学院附属红旗医院循环内科卢统庆

由于嗜铬细胞瘤是一种可治愈的继发性高血压，因此，早期及正确的诊断非常重要，如诊治不及时，可能出现多种并发症，如高血压危象、高血压脑病 低血压危象、心律失常、心力衰竭及其他急性心脑血管事件、高钙血症、肺部感染等，威胁生命。如有嗜铬细胞瘤危象发生 应立即抽血测定尿素氮 肌酐 血糖等，同时应避免叩压肿瘤部位。本病也可并发糖尿病、缺血性小肠结肠炎、胆石症及其他神经细胞肿瘤，如多发性神经纤维瘤、多发性神经血管网状细胞瘤等，而出现各自相应的临床表现。现将常见并发症分述如下。

一、概述

由于肿瘤释放大量儿茶酚胺，导致剧烈的临床症群，如高血压危象、低血压休克及严重心律失常等，称为嗜铬细胞瘤危象（pheochromocytoma crisis）。嗜铬细胞瘤危象无论发生在术前和术后，来势凶猛，易误诊，死亡率高。

二、病因

未经治疗或治疗不当的嗜铬细胞瘤，肿瘤组织释放大量的儿茶酚胺，可以导致危象的发生。诱发因素包括用力排便、排尿、挤压腹部、术中挤压肿瘤及手术时间过长、睡眠不足、体位改变、过度劳累以及一些药物（如多潘立酮等）的影响。

危象依发作症群特点可分下列几型：

1. 高血压危象型  是发生率较高症群。由于肿瘤持续或阵发性释放大量儿茶酚胺入血，使血压呈急进性或阵发性剧烈升高。

2. 低血压休克型  可能有以下因素：（1）高血压发作时注射了利血平(耗竭儿茶酚胺作用)等降压药，或使用了大量α受体阻滞剂而未充分补足血容量，儿茶酚胺释放骤停后，突然血压降低休克。（2）手术前缺乏充分内科治疗准备，术中失血失液未充分补偿，结扎肿瘤血管或肿瘤切除后，血压突然下降休克。若术前用了过量的长效α受体阻滞剂，α受体被完全阻断，使升压药难以发挥作用?，造成难治性休克。（3）肿瘤内急性出血坏死，造成儿茶酚胺衰竭(肾上腺髓质衰竭)，以突然血压下降健康搜索，严重休克为突出表现。

3. 高血压与低血压休克交替出现型  此型病情发展急剧，危险性大。由于肿瘤突然释放大量儿茶酚胺，导致高血压发作。儿茶酚胺释放停止后，血管扩张，血容量严重不足，加之心肌损害，造成休克。血压降低后又刺激肿瘤释放儿茶酚胺，血压再度骤升。血压在短时间内有大幅度波动，严重的血液动力学的改变易引起脑血管意外、急性心衰、休克、心肌梗死等。大量儿茶酚胺引起血管强烈收缩，微血管管壁缺氧，通透性增高，血浆渗出，有效血容量下降，也致血压降低。血压极度升高后反射性兴奋迷走中枢、或释放多巴胺消除去甲肾上腺素的升压作用，也是血压的原因之一。

4. 严重心律失常型：出现多种心律失常。

三、临床表现

头痛、多汗、心悸是典型的嗜铬细胞瘤三联征。血压骤升达到或超过警戒水平，或高血压、低血压交替出现时，患者出现剧烈头痛、视物模糊、心悸、胸闷、恶心、呕吐，全身大汗、四肢厥冷、机体抽搐等，甚至意识障碍或丧失，有人会出现脑出血或急性心梗。

1. 高血压危象型  健康搜索收缩压可高达40kPa(300mmHg)以上，舒张压可达17.3kPa(130mmHg)以上。伴有剧烈头痛、恶心、呕吐、视力模糊、视盘水肿、眼底出血等。可以迅速出现心肾功能损害，容易并发脑出血；或急性左心衰竭、肺水肿；或由于冠状动脉强烈收缩、闭塞，导致急性心肌梗死。

2. 低血压休克型  突然血压下降，出现发绀、肢冷、大汗等，严重者可以以休克为主要表现。

3. 严重心律失常型  早搏、快速性室上性心律失常在嗜铬细胞瘤病人中比较常见。频发性、多源性室早是严重心律失常的先兆。出现阵发性室性心动过速、心室扑动、室颤、阿-斯综合征等严重的心律失常，不及时抢救可致猝死。也可出现各种传导阻滞，甚至房室分离。

4. 其他表现  高热，体温可达40℃以上，极少数病人由于大量去甲肾上腺素使胃肠道血管损害甚至闭塞，引起肠梗死、溃疡、出血或穿孔等急腹症。以肾上腺素分泌为主的病人可并发糖尿病酮症酸中毒。恶性嗜铬细胞瘤偶可发生低血糖，甚至昏迷。

四、辅助检查

1. 24h动态血压监测。

2. 常规生化检查： 肝功能、肾功能、电解质测定、血糖等。

3. 激素水平测定  （1）血儿茶酚胺测定：包括肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺。正常血NE为100 pg/ml～500pg/ml，E为10 pg/ml～100pg/ml，嗜铬细胞瘤可高出5～10倍。（2）尿儿茶酚胺测定：约2%～5%的儿茶酚胺以原型随尿排出，正常人尿NE小于80µg /d，E小于20µg/d。本病可超过正常的2～3倍。（3）尿3-甲氧基-4-羟基苦杏仁酸（VMA）测定： VMA是儿茶酚胺代谢终产物，正常值2mg/d～6.8mg/d或0.5µg/mg～4.0µg/mg肌酐，本病一般在9mg/d以上。以上检查均缺乏足够的敏感性和特异性。（4）尿去甲肾上腺素类物质(MNs)：包括尿甲氧基肾上腺素(UMN)、甲氧基去甲肾上腺素(UNMN)，为儿茶酚胺的代谢产物，其半衰期较长、不易产生波动、受药物影响较小，且不受儿茶酚胺分泌短期变化的影响，所以，其诊断价值较高，尤其对无症状、血压正常、肿瘤体积较小、分泌儿茶酚胺量少的肾上腺意外瘤, 血MNs升高是提供嗜铬细胞瘤诊断的早期、唯一的生化结果。正常人MN及NMA排出总量低于1.3mg/d或0.35µg/mg～0.36µg/mg肌酐，本病常在正常高限的2～3倍以上。

4. 影像学检查  （1）CT： CT对肾上腺的嗜铬细胞瘤诊断的敏感性为93%～100%，而对肾上腺外的诊断敏感性降低到90%。（2）MRI：可以发现肾上腺或腹主动脉旁交感神经节的肿瘤，对肾上腺外嗜铬细胞瘤的检测有一定优势，对肾上腺的嗜铬细胞瘤检出敏感性略低于CT。（3）间碘苄胍(MIBG) 扫描：通过嗜铬细胞膜表面的去甲肾上腺素转运体,131I标记的MIBG可被嗜铬细胞选择性吸收, 并贮存在肿瘤嗜铬细胞颗粒中。MIBG扫描弥补了CT、MRI的缺点,其诊断特异性可达95%～100%,敏感性在85%-88%。该项检查可同时对嗜铬细胞瘤进行形态和功能的定位,尤其是对于肾上腺外肿瘤的定位诊断具有一定优势。嗜铬细胞瘤可有生长抑素受体表达, 应用放射性核素标记生长抑素类似物奥曲肽，对MIBG显示阴性的嗜铬细胞瘤进行互补检查可帮助确诊。

5. 药物试验  若通过以上检查仍不能明确诊断，做相关功能试验，包括激发试验（冷加压、组胺、胰高血糖素、胃复安、酪胺）和抑制试验（酚妥拉明、可乐定、其他）。（1）胰高血糖素试验：对于血压不高或无临床发作的可疑患者可用胰高血糖素诱发试验。血压超过170/110mmHg不宜采用。（2）酚妥拉明试验：此试验适于血压持续在170/110mmHg或以上者。（3）可乐宁抑制试验：口服0.3mg可乐宁，3小时后嗜铬细胞瘤患者血尿儿茶酚胺无改变，正常人或原发性高血压患者血NE下降至500pg/ml以下。

五、早期发现线索

有下列情况者应考虑到本病危象：

1. 有发作性高血压或持续高血压伴阵发加剧者；

2. 血压波动极大，有体位性低血压，或高血压低、血压休克交替出现者；

3. 高血压伴有畏热、多汗、体重下降、情绪激动、焦虑不安、心动过速、心律失常、四肢震颤等儿茶酚胺分泌过多症状者；

4. 高血压伴有糖耐量减低、糖尿病、甚至酮症酸中毒者；

5. 有因外伤、小手术(如拔牙)、按压腹部、排尿及吸烟等因素诱发高血压发作史者；

6. 腹部触及包块或B超、CT等发现肾上腺或腹主动脉旁等部位有实质性肿物者；

7. 一般降血压药物治疗无效，用利血平、胍乙啶等促进儿茶酚胺释放的降压药后血压反而升高者；

8. 高血压伴不好解释的血白细胞增高者。

六、早期诊断标准

1. 反复发作性高血压、血压波动极大或高血压低血压休克交替出现，或出现严重心律失常。

2. 尿或血儿茶酚胺及其代谢产物尿间甲肾上腺素类物质(MNs)增高。

3. CT、MRI及间碘苄胍等定位检查，嗜铬细胞瘤诊断一般并不困难，但对危象发作急诊就诊病人诊断并不容易。通过仔细询问病史，密切观察病情可以提供重要诊断依据。

七、早期鉴别诊断

1. 颅内病变：颅后窝肿瘤、蛛网膜下腔出血时可有高血压及儿茶酚胺分泌增多，出现类似嗜铬细胞瘤阵发性高血压的症状，较难鉴别。但从病史、儿茶酚胺测定、药理试验等有助于二者的鉴别。

2.高血压脑病：突然的血压升高将引起脑部循环障碍、脑水肿、脑功能不全，出现头痛、心悸、恶心、呕吐、视物不清，甚至偏瘫、昏迷等。不论何种类型的高血压，血压升高到一定程度皆会有上述表现，但嗜铬细胞瘤引起者血压波动大，儿茶酚胺测定、定位诊断、药理试验等有助于鉴别。

八、早期治疗方案

嗜铬细胞瘤危象病情变化迅速复杂，可从高血压危象突然转为低血压休克，也可几种危象伴发。因此必须准确分析病情，灵活采用治疗措施。危象急救关键在于及早、恰当使用α和β-受体阻滞药及其他相应急救治疗。同时急诊作B超探测肾上腺区及腹主动脉两侧火罐网，以发现肿瘤。必要时在病情允许条件下做CT或MRI检查，尽可能明确诊断。在危象控制后，再留尿或血测定UCA及VMA或其他有关检查，最后确诊。急救时应立即建立至少两条静脉通道，一条给药，另一条补充液体。同时必须进行心电监护、血压监护及中心静脉压监测。

1. 高血压危象的处理  （1）半卧位，让病人保持安静，吸氧，维持静脉通道。（2）酚妥拉明：首剂1mg，然后每5分钟静推2～5mg，直到血压控制再静滴。必要时加用硝普钠。（3）如酚妥拉明使用后心率增快，静脉1～2mg普萘洛尔。（4）用肾上腺素能阻滞剂同时应注意补充血容量，以免低血压。（5）控制后，改用口服a受体阻滞剂，直至手术。

2. 低血压及低血容量性休克的处理

直立性低血压可能与循环血容量减少、肾上腺素能受体降调节、自主神经功能受损等导致反射性外周血管收缩障碍有关，极少数肿瘤可能主要分泌多巴胺，导致血管扩张。由于嗜铬细胞瘤患者血管床长期处于收缩状态，故血容量不足，血压波动大，极易出现低血压，尤其是手术后长期收缩的血管床突然扩张，有效循环血量不足，更易出现低血压及休克。所以充分扩容是稳定和调整血压的前提。

（1）吸氧。

（2）监测中心静脉压（CVP）、生命体征、出入量。

（3）常选用林格液、中分子右旋糖酐、全血或血浆扩容。

（4）除了补充血容量外，静滴多巴胺、阿拉明或肾上腺素，使收缩压维持在正常水平。

危象治疗效果取决于病情凶险程度及急救措施是否及时、恰当，发生急性心肌梗死、脑出血、顽固性难治性休克者死亡率高。病情平稳后，可行手术治疗。手术切除肿瘤是治疗嗜铬细胞瘤的首选方法，能取得较为满意的疗效，极少数病人术后1～2 年肿瘤复发，或因多个散发肿瘤手术时未完全切除，术后症状依旧或仅部分缓解，而需要再次手术治疗。对于某些无法手术的恶性嗜铬细胞瘤患者，其治疗仍存在一定难度。131I-MIBG治疗是手术切除肿瘤以外最有价值的治疗方法，但其疗效有赖于肿瘤组织对MIBG的摄取，因此，MIBG单独治疗恶性嗜铬细胞瘤存在局限性。恶性嗜铬细胞瘤亦可采取化疗。

九、最新治疗进展

1. 生长抑素  嗜铬细胞瘤具有表达某些生长抑素受体亚型的特点。但奥曲肽对恶性或复发嗜铬细胞瘤的长期疗效有限。

2. 治疗  研究发现，端粒末端转移酶(hTERT)与肿瘤恶性生物学行为密切相关。所有恶性嗜铬细胞瘤中热休克蛋白(HSP)90、hTERT的表达均为阳性,由此推测，过抑制这一蛋白就能够起到一定的抗肿瘤作用。17-烯丙胺基-17-脱甲基格尔德霉素(17-AAG)是HSP90蛋白抑制剂,亦是第一个进入临床试验的HSP90抑制剂,初步研究结果显示其对恶性肿瘤的治疗具有很高的价值。它具有抑制肿瘤血管生成活性的作用,可对内皮细胞产生直接作用。但在恶性嗜铬细胞瘤的治疗中尚未得到研究结果。

3. 动脉栓塞术  经导管动脉栓塞术(TAE)已广泛应用于肝癌的介入治疗，对于无法手术的肝脏转移的恶性嗜铬细胞瘤患者，或131I-MIBG摄取率低或化疗无效的患者,TAE是唯一有效的治疗方法。但由于肝脏转移的恶性嗜铬细胞瘤发生率低，目前尚缺乏大量病例报告。

引致爱维医学网刘超