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- 林松主任医师 教授
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医院:
北京天坛医院
科室:
神经外科
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- 恶性胶质瘤治疗新进展
- 作者:林松|发布时间:2012-02-21|浏览量:595次
恶性胶质瘤是常见的致死性脑肿瘤,在过去5年,胶质母细胞瘤患者经过手术联合放化疗标准治疗后,生存期仅从10个月延长至14个月。未来10年的研究重点将致力于基础和转化医学的研究,希望通过新的发现延长患者生存期。新的治疗手段包括开发新的药物阻断1个以上的细胞增殖信号通路,克服目前化疗药物的耐药性,靶向治疗,如血管内皮生长因子(VEGF)抗体贝伐单抗( bevacizumab)。此外,肿瘤干细胞治疗效果的研究正在进行中。2020年之前,将通过靶向重要分子通路的新药物鸡尾酒疗法减少患者的死亡率,为患者和医师带来新的希望。北京天坛医院神经外科林松
1. 靶向治疗
靶向治疗是以活检或切除肿瘤鉴定出的分子标志或信号通路为靶点来治疗肿瘤,许多靶点是通过大规模的临床研究鉴定出来,目前靶向治疗也逐步应用于神经肿瘤的治疗。目前,许多胶质瘤研究集中在调控胶质瘤生物学的信号通路。
参与GBM形成的多种分子基因表型及信号转导通路的鉴定使许多靶向药物包括VEGF单抗,EGFR TKIs(gefitib and erlotinib),抗血管生成药物(bevacizumab,enzastaurin),mTOR抑制剂(temsirolimus, 坦罗莫司,everolimus依维莫司)和整合素抑制剂(clilengitide西仑吉肽)等正在进行GBM治疗的Ⅱ期临床评价。除了被FDA刚批准用于GBM治疗的贝伐单抗在治疗复发GBM显示了疗效,其他药物目前仍在临床试验验证阶段,大多数药物对GBM目前尚未显示出显著的疗效,仍有待于大规模随机对照临床研究来验证。
目前,EGFR酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼和厄洛替尼)、抗血管生成药物(贝伐单抗等)、mTOR抑制剂(坦罗莫司和依维莫司)等大多数靶向治疗恶性胶质瘤的药物都处于Ⅱ期临床试验阶段。Narayana等研究表明贝伐单抗与伊立替康或替莫唑胺联合治疗GBM总有效率达93%,12个月无进展生存率和总生存率分别达59%和87%。尽管贝伐单抗最近被批准用于进展期的胶质母细胞瘤,其他靶向药物Ⅱ期临床试验的结果显示GBM患者并未有显著的生存获益(表1)。对GBM进行精确的分子生物学特点检测可以避免入组不同临床试验的阴性结果,并且可以根据每个患者的基因特点制定个体化的治疗方案。最新研究利用多靶点抑制剂联合细胞毒性化疗药物和放疗来克服肿瘤耐药。随机对照的临床研究仍然是评估新的靶向药物疗效的金标准。
表1. 最近单用靶向治疗或联合化疗药物和放疗治疗新诊断或复发胶质母细胞瘤的Ⅱ期临床试验结果
不同靶点的 临床研究 |
靶向抑制剂 |
患者人数 |
剂量 mg/d |
新诊断或复发 |
有效率% (CR+PR) |
无进展生存期(月) |
中位生存期 (月) |
VEGR Vredenburgh等
Bokstein等
Narayana等
Kreisl等
|
贝伐单抗 +CPT-11 贝伐单抗 +CPT-11 贝伐单抗 +TMZ+RT 贝伐单抗+CPT-11*
|
35
20
15
48 |
10-15mg/kg q14-21 5mg/kg q14
10mg/kg q14
10mg/kg q14 |
R
R
N
R |
100
47
93
35 |
6个月46%
6个月25%
12个月59% 4 |
6个月77%
6个月45%
12个月87%
7.7
|
EGFR Rich等 Uhm等 Vogelbaum等 Prados等
|
吉非替尼 吉非替尼 厄洛替尼 厄洛替尼 +TMZ+RT |
53 98 31 65 |
500-1000 500-1000 150 100-300 |
R N R N |
0 NA 26 NA |
2 7 3 8.2 |
10 11 6 19.3 |
PDGF Reardon等
Raymond等
|
伊马替尼+羟基脲 伊马替尼 |
33
51 |
400-1000
600-800 |
R
R |
9
6 |
4.5
6个月16% |
6个月27%
NA |
mTOR Galanis等 Chang等 |
坦罗莫司 坦罗莫司 |
65 43 |
250 170-250 |
R R |
0 5 |
2.3 2.3 |
4 NA |
注:RT,放疗;NA,未提供;R,复发GBM;N,新诊断GBM;CR,完全缓解;PR,部分缓解;
*贝伐单抗最初单药使用,疾病进展后与伊立替康联合使用。
2. 改善给药途径,克服耐药性
血脑屏障的存在限制了胶质瘤化疗药物的疗效,克服这种屏障,提高肿瘤局部药物浓度的方法包括使用化疗药物饱和的薄片(如BCNU wafer),有机膜透过传递系统和动脉内化疗等。调控DNA修复功能可克服药物耐药,大剂量或动脉化疗可提高局部药物浓度。大剂量化疗后通过进行自体骨髓移植克服剂量限制性骨髓抑制。Abrey等研究表明大剂量化疗可延长部分新诊断的间变少枝胶质瘤患者的生存期。理想的可动脉化疗的药物应具备脂溶性、分子量小、在外周系统可以快速灭活特点,亚硝基脲类药物基本具备这种特点。动脉内小剂量化疗可使肿瘤局部药物浓度增高,可减轻系统性不良反应。Newton等利用动脉内给予卡铂和静脉给予环磷酰胺联合治疗复发性高级别胶质瘤取得良好疗效。Ⅰ期临床试验显示,O6苄基鸟嘌呤(O6-BG, O6-benzylguanine)可以耗竭MGMT,从而逆转胶质瘤对烷化剂的耐药。目前BCNU单独或联合O6-BG治疗新诊断GBM的Ⅲ期临床试验正在进行。此外,延长小剂量替莫唑胺剂量密集连续给药时间至14天和21天的方案可以耗竭血清中70%MGMT的活性,MGMT减少是否可以提高临床疗效的研究正在进行中。
DNA修复酶-多腺苷二磷酸多聚酶 (PARP,poly ADP-ribose polymerase) 可增加恶性胶质瘤的化疗耐药性,PARP的抑制剂,如BSI-201,ABT-888可降低耐药性,与放疗或细胞毒性化疗联合治疗可增强胶质瘤的疗效,
3.神经干细胞治疗
脑肿瘤繁殖细胞(Brain cancer propagating cells, BCPC)来源于肿瘤形成早期,尚无成瘤能力的细胞。BCPC具有正常神经干细胞的一些特点,包括表达巢蛋白和CD133,具有自我更新和长期增殖功能,具备分化成神经原和星形细胞、少枝细胞的能力。BCPC通过促进放化疗抵抗、肿瘤血管生成、侵袭和转移促进肿瘤的生长增殖。调控神经干细胞的几条重要的信号传导通路,PI3K OLIG2,SHH,NOTCH和Wnt等在胶质母细胞瘤的BCPC中都激活,都可以成为治疗的靶点。促进BCPC的分化可以成为脑肿瘤治疗的新机制。体外研究表明,骨形态发生蛋白4(Bone morphogenetic protein, BMP4)可以诱导BCPC的分化,减少其生成,可抑制小鼠肿瘤生长,并延长生存期。通过抑制血管生成来减少营养供给对消灭胶质母细胞瘤CPC有效,由此可见,抗血管生成药物,如贝伐单抗对治疗胶质母细胞瘤有一定疗效。
4. 免疫和基因治疗
树突细胞联合胶质瘤抗原可介导肿瘤特异性细胞毒性淋巴细胞反应,Ⅰ期和Ⅱ期临床试验基本完成,结果令人鼓舞。抗体介导的药物转运不仅增加肿瘤局部的药物浓度,还可以降低非特异性的其他系统器官的药物浓度。放射性核素、免疫毒素及化疗药物通常与胶质瘤特异性单克隆抗体连接进行局部使用。通常作为抗原靶点是在胶质瘤组织比正常组织表达增高的受体,如EGFR,tenascin, IL-4,IL-13受体等。利用病毒载体将自杀基因,如凋亡基因、p53、细胞因子、半胱天冬酶(caspase)等转染胶质瘤细胞,在临床前研究显示了广阔前景,但是临床研究发现转染后细胞转运距离非常短,达不到治疗效果。因此临床前合成载体的研究集中在使用纳米微粒,脂质体载体等转运治疗基因。
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