肺部阳性球菌感染诊治进展

摘要：近年来，革兰阳性球菌感染的发生率不断增加，不仅表现为医院获得性感染的病例增加，也表现为社区获得性病例的增加，而且耐药的细菌比例在增多。常见引起呼吸系统感染的阳性球菌包括葡萄球菌属、链球菌属和肠球菌属等。肺炎链球菌仍然最常见的呼吸道感染致病菌，目前最主要的问题是对青霉素不敏感的菌株不断增多，给治疗带来困难。而金黄色葡萄球菌的挑战是mrsa菌株在院内感染中的比例已接近60%，这种趋势再向社区蔓延，而且ca-mrsa感染明显不同于ha-mrsa。本文对这两种病原菌的诊治进展作一介绍。南京军区总医院呼吸内科施毅

 

abstract：in the last few years, the incidence of gram-positive coccus infection was keeping rising. it showed through the increase of both hospital-acquired pneumoniae and community-acquired pneumoniae. in addition, the proportion of drug-resisted bacteria infection was also increased. the most common respiratory pathogens included staphylococcus, streptococcus and enterococcus. among them, streptococcus pneumoniae was still most common. however, the major problem was that penicillin-non-susceptible isolates becomes more and more popular, which lead to the frequent treatment failure. moreover, mrsa occupied about 60% of all staphylococcus aureus isolated from hospital acquired infection. this challenge was spreading to the community infections. ca-mrsa is apparently different from ha-mrsa. this paper will present some progress on the diagnosis and therapy about those two important pathogens.

 

 

近年来，革兰阳性球菌感染的发生率在不断增加，不仅表现为医院获得性感染的病例增加，也表现为社区获得性感染病例的增加，而且耐药的细菌比例在增多。常见引起呼吸系统感染的阳性球菌包括葡萄球菌属、链球菌属和肠球菌属等，本文对目前临床上最常见、也危害最大的肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌感染的诊治进展作一介绍。

1．肺炎链球菌肺炎

肺炎链球菌是社区获得性肺炎（cap）最常见的致病菌，也是引起儿童肺炎和流感继发细菌性肺炎的主要原因，每年可以导致全球1～2百万婴儿死亡，在艾滋病和其他患有免疫缺陷的患者、老年人、有严重基础疾病的患者其发病率难以确定，但可能会超过婴儿。尤其是从2009年4月开始的全球新型甲型h1n1流感流行以来，肺炎链球菌已成为并发细菌性肺炎的主要致病菌。

肺炎链球菌是上呼吸道的常见寄殖菌，10%的健康成人可以检测到气道寄殖，20～40%的健康儿童是携带者，60%以上幼儿园的婴幼儿是携带者。侵袭性肺炎链球菌病（如细菌性肺炎和菌血症）的发病率根据患者的年龄、社会经济状态、免疫状态、地理分布等变化很大，美国1999年流行病学调查显示，5岁以上儿童的发病率是98.7/10万人/年，随着接种肺炎疫苗儿童人数的增加，至2005年发病率降至23.4/10万人/年[1]。

肺炎链球菌肺炎和侵袭性肺炎链球菌病的危险因素分为三级，①确定的危险因素（高危）：年龄＜2岁的婴幼儿和＞65岁的老年人，无脾脏或脾脏功能低下者，嗜酒，糖尿病，近期患流感，体液免疫缺陷（补体或免疫球蛋白）。hiv感染，新近感染新的致病性强的菌株。②可能的危险因素（中危）：基因多态性（如补体，甘露糖结合凝集素，白介素受体相关性激酶-4，mal，myd88），贫困, 人群聚集，肺炎球菌疫苗接种率低的地区，吸烟，慢性肺病，严重肝病，其他近期病毒性感染，较差的粘液清除功能。③可疑的危险因素（低危）：近期使用抗生素，细胞免疫缺乏和中性粒细胞缺乏，咳嗽反射降低，吸入性肺炎（理化性），质子泵抑制剂和其他胃酸抑制剂，上气道有大量菌群负荷，入住儿童日间护理机构。

肺炎链球菌肺部感染炎通常表现为典型的急性cap，开始表现为呼吸道病毒感染引起的上气道激惹症状，往往突然起病，寒战、发热、乏力、咳嗽和气短，严重者有脓性痰、铁锈色痰、胸痛和呼吸困难，如果没有给予恰当治疗可以发展为急性呼吸衰竭、败血症休克和多器官功能衰竭，甚至发病数天内死亡。在部分患者症状可以不典型，诊断较为困难，主要见于新生儿、老年人、严重免疫缺陷、无脾宿主和有基础疾病者。患者在出现细菌性肺炎之前可以有肺外症状如脑膜炎、败血症、心包炎、腹膜炎、乳突炎和心内膜炎。

肺炎链球菌肺炎的诊断自1881年巴士德发现肺炎链球菌以来没有大的变化，典型的肺炎临床表现和胸部影像学改变，加上合格痰涂片革兰染色见到成对排列的阳性球菌，或应用抗生素前采集的血、痰和其他组织标本肺炎链球菌培养阳性即可确诊。对那些难于拿到病原体的患者，目前有两个非侵袭性的快速检查方法可以应用于临床，也是非常有用的。第一是肺炎链球菌尿抗原检测，方法是应用免疫色谱分析法测定尿中肺炎链球菌细胞壁上的c多糖。此法在严重肺炎链球菌病和菌血症敏感性最高，但在感染的早期可以有假阴性。特别适合于当临床医生难以获得充分的痰标本，或在获得标本前已经开始应用抗生素治疗的患者。在重症肺炎发病后数周内尿抗原均可持续阳性。其缺点是不能获得病原菌的抗生素敏感性资料，轻症患者的敏感性不高。第二个非培养方法是肺炎链球菌的核酸分析，这种方法已经用于临床并在发展中。针对肺炎链球菌特异性dna序列进行检测，快速而又有很高的特异性，但对于阳性结果是感染还是寄殖仍然难以确认，但这是今后的发展方向。

1940年以来，青霉素是最早应用于肺炎链球菌的唯一有效的抗生素，并且是cap的治疗选择。1970年，首次发现了青霉素不敏感的肺炎链球菌（pnsp）菌株，目前耐药菌株已在全球播散。青霉素耐药的机制是青霉素结合蛋白发生了结构修饰。应用高剂量青霉素可以克服这种耐药菌。青霉素耐药肺炎链球菌（prsp）的发生率在不同国家甚至同一国家不同地区都有显著差异。2005～2006年我国9家教学医院分离的417株肺炎链球菌耐药性分析显示， pnsp[包括青霉素中介（pisp）和prsp]的发生率为47.5%（prsp：24.5%，pisp：23%）。发生率最高的是上海（prsp：32.6%，pisp：50%），其次是武汉(prsp：45.7%，pisp：22.9%)。其中儿童患者pnsp发生率（69.4%）显著高于成人（35.5%）。

由中介甚至高水平耐药的非脑膜炎肺炎链球菌引起的感染仍然可以用大剂量ß内酰胺类治疗，包括青霉素、第二、三代头孢菌素。但如果是由pisp引起的脑膜炎，则应该用其他抗生素进行治疗以保证成功率。目前，已经认识到已有肺炎链球菌对大环内酯类、氟喹诺酮类、万古霉素、磺胺类和其他抗生素耐药。因此，对那些肺炎链球菌感染的住院患者分离出的菌株一定要做药物敏感性试验，因为已经不能保证对标准治疗维持敏感，这对从血液和脑脊液中分离出的标本尤其重要。在重症肺炎链球菌肺炎，有效的抗生素早期干预可以获得生存优势，患者到医院就诊后应尽可能早（＜4～6h）的开始抗生素治疗（推荐的治疗方案见表1）。其他挽救患者生命的措施包括氧疗、通气支持、容量控制、升压药、营养支持和其他措施[2-4]。

肺炎链球菌感染的预防有重要意义。目前有两种疫苗可用于预防接种。一种是多糖疫苗，含有在发达国家引起侵袭性肺炎链球菌病的最常见的23种血清型，接种后可以诱导产生不依赖t细胞的b细胞反应，并已在全球使用。但其效果在老年人、免疫抑制人群和＜2岁的婴幼儿受到影响，接种反应差，而这些人发生重症肺炎的风险极高。另一种是共价多糖蛋白肺炎链球菌结合疫苗（7价结合疫苗），已经使用了10年，非常成功。接种对象主要为：＜2岁的婴幼儿，有高风险因素的5岁以下儿童。这种疫苗包括7种血清型（4、6b、9v、14、18c、19和23f），发达国家中80%的儿童肺炎链球菌肺炎是由这7种血清型引起的。这种疫苗在2岁以下儿童接种是高免疫原性的，由于是t细胞依赖性的，克服了2岁以内儿童对多糖疫苗免疫原性的内源性丧失问题。在美国接种7价结合疫苗可以使1岁以内婴儿侵袭性肺炎链球菌病的发生率下降82%。而且，肺炎链球菌结合疫苗可以产生群体免疫效应，即在没有接种的同胞兄弟姊妹甚至接触的成人中侵袭性肺炎链球菌病的发病率也有潜在的降低。流感疫苗与肺炎链球菌疫苗联合接种预防流感和侵袭性肺炎链球菌感染的效果已得到证实。其中，肺炎链球菌疫苗也许更为重要。有研究显示，单独使用肺炎链球菌疫苗即可降低接种人群其后2～3年流感相关性疾病的患病风险。应该认识到预防肺炎链球菌感染同样对于防控流感也是重要的。

 

 

表1  肺炎链球菌病住院患者的推荐治疗方案

	首选治疗	备选治疗
pcn-s或pcn-i肺炎链球菌引起的cap	bts：氨苄西林 500mg，q6h，或苯唑西林 1-2g，q6h； ats：青霉素g 6-10百万单位/d； ers：青霉素或第二、三代头孢菌素±大环内酯类	第二、三代头孢菌素；如果ß内酰胺类过敏，给予克拉霉素，阿奇霉素，或氟喹诺酮类
pcn-r肺炎链球菌引起的cap	bts：高剂量青霉素，或第二、三代头孢菌素，或其他治疗药物； ats：第二、三代头孢菌素，或氟喹诺酮类； ers：氟喹诺酮类，或万古霉素，或利奈唑胺	万古霉素，氟喹诺酮类，利奈唑胺，如果敏感可用碳青霉烯类
pcn-s或pcn-i肺炎链球菌菌血症，败血症，或脑膜炎	高剂量青霉素或氨苄西林，±大环内酯类或氟喹诺酮类；肺炎链球菌脑膜炎时+地塞米松	高剂量第二、三代头孢菌素；如果ß内酰胺类过敏，给予万古霉素，氟喹诺酮类
pcn-r肺炎链球菌菌血症，败血症，或脑膜炎	高剂量第二、三代头孢菌素±大环内酯类或氟喹诺酮类；如果有脑膜炎+万古霉素±利福平+地塞米松	如果ß内酰胺类过敏，给予万古霉素±利福平；脑膜炎时如果敏感可考虑用tmp-smx，或氯霉素
可疑的肺炎链球菌感染或脾切除后感染	参照青霉素中介的治疗，阿莫西林和克拉维酸口服	参照青霉素中介的治疗，如果ß内酰胺类过敏，给予克拉霉素口服
侵袭性肺炎链球菌病和免疫球蛋白缺乏症	标准的抗生素治疗	考虑静脉用免疫球蛋白1-2g/kg+抗生素治疗

注：推荐用于肺炎链球菌cap或其他侵袭性疾病的治疗。推荐基于下列学会指南：bts，英国胸科学会；idsa/ats，美国感染病学会/美国胸科学会；ers，欧洲呼吸病学会。pcn：青霉素。s：敏感，i：中介，r：耐药。氟喹诺酮类：指呼吸喹诺酮，包括莫西沙星，左氧氟沙星，不包括环丙沙星。

 

2.金黄色葡萄球菌肺炎：

葡萄球菌包括金黄色葡萄球菌（金葡菌）和凝固酶阴性的葡萄球菌。金葡菌主要寄殖在人类鼻腔，但也可见于多数其他部位。成人携带率从20-50%不等，包括持续携带、间歇携带和无携带。一项大样本研究发现成人的持续携带率为24%，间歇携带率为57%，无携带率为20%。金葡菌可以引起社区和健康护理机构各种重要的感染，包括皮肤软组织感染、骨和关节感染、菌血症、心内膜炎和肺炎等。金葡菌尚可引起毒素性疾病，例如超级抗原肠毒素引起的食物中毒（sae），剥脱毒素在未满月婴儿引起的剥脱性皮肤综合征，毒素休克综合征毒素（tsst）引起的毒素休克综合征等[5]。

金葡菌对呼吸道的作用可以从无症状的寄殖到重症肺炎，结果取决于与患者的相互影响、环境和细菌因素。自从19世纪末20世纪初开始报告金葡菌肺炎以来，其临床特征已经发生了很大变化，其临床类型如下：

cap：第一次世界大战时金葡菌肺炎主要是年轻健康军人发生的流感后肺炎，开始主要表现为气促，无其他严重疾病症状，胸片正常。存活至4-5天后的患者有支气管肺炎的表现，胸片出现空洞、化脓和脓气胸。死亡率在抗生素时代前高达80-90%。1950年代以后，肺炎主要见于那些有危险因素的患者，如有心肺疾病、嗜酒、糖尿病者，或医院获得性肺炎（hap）。菌株有甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（mssa），也有甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（mrsa）。在抗生素时代，死亡率年轻成人肺炎为20%，流感后肺炎为30-50%，菌血症原发性肺炎高达83% 。

hap和呼吸机相关性肺炎（vap）：到目前为止，金葡菌占cap的1-5%，hap的10-15%，但在近10-20年来最重要的流行病学变化是由mrsa引起的感染比例不断增加，在icu内可以超过50%；其次是需要通气支持的患者增多；由mrsa引起的vap预后更差，增加医疗资源的消耗。无论是否应用抗生素和患者的基础情况如何，mrsa引起的vap发病率和死亡率均增加，住icu的时间延长，临床恢复缓慢。

新型cap：近年来出现了社区获得性mrsa（ca-mrsa），虽然其主要引起皮肤软组织感染，但也可引起重症坏死性肺炎。某些呼吸道感染患者可发生败血症休克、咯血、呼吸衰竭，甚至需要入住icu行通气和循环支持。ca-mrsa引起的cap的特征是好发于健康年轻人，75%的患者起病时有流感样前驱症状，可以很快出现严重的呼吸症状，主要包括咯血、低血压和高热；白细胞减少，crp升高；胸片发现多叶空洞性肺泡渗出改变。

金葡菌肺炎的诊断需要病原学检查。气管内分泌物培养的诊断价值不如支气管肺泡灌洗液。推荐采用非气管镜引导的盲法支气管肺泡灌洗来建立微生物学诊断，花费少，侵袭性小，诊断快速。血培养在继发性肺炎有价值，如继发于感染性心内膜炎、关节间盘炎，阳性率高（90%），但原发性肺炎的血培养阳性率不高（20%）。vap患者血培养的阳性率（24-36%）高于hap患者（5-15%）。由于血培养常常阴性，在应用抗生素前获得充分的呼吸道标本非常重要，主要是气管内标本或胸水，而不是痰，因为金葡菌常存在于正常人的上呼吸道分泌物中。对分离出的细菌应做药敏来判断是mssa还是mrsa，这一点非常重要，因为抗生素的选择可以决定临床是否有效。医院获得性mrsa（ha-mrsa）不仅对甲氧西林和所有ß内酰胺类耐药，而且对其他许多抗生素耐药。而ca-mrsa通常仅对ß内酰胺类耐药，对多数其他抗生素敏感。需要注意的是，随着时间的推移，ca-mrsa可获得耐药基因，此时再用常规的抗生素敏感性试验，将很难与ha-mrsa相区别。

金葡菌肺炎的胸部影像学改变没有特异性。金葡菌cap早期表现为小浸润灶，但可在数小时内迅速进展，可以是单侧实变也可以是双侧浸润。与ha-mrsa肺炎相比，在具有杀白细胞毒素（pvl）的ca-mrsa，更可能出现空洞。胸水、气囊肿、气胸也是常见的改变。但在hap和vap没有影像学特征能够区分mrsa肺炎与其他病原体肺炎。临床上当病情非常严重、影像学改变进展迅速、对恰当的抗生素治疗反应缓慢时，应考虑mrsa感染的可能。

mrsa感染几乎都见于医院内感染或健康护理机构内感染。1980年代-1990年代开始出现ca-mrsa感染，但主要还是与健康护理机构相关，其分子类型和抗生素敏感性与ha-mrsa类似。直至1990年代末期，在北美健康儿童发生的严重而致命的ca-mrsa感染，才使人们认识到它是发生于非健康护理机构感染的真正致病原，此后由ca-mrsa引起的皮肤软组织感染和坏死性肺炎被广泛报告。

ca-mrsa肺炎的定义是：患者在门诊或入院48小时内分离出mrsa菌株，并且患者1年内没有住院或与医疗机构接触史，没有mrsa感染或定植史，无留置导管和其他经皮医用装置。发生ca-mrsa感染风险较大的人群包括：2岁以下的婴儿；运动员（主要与参与运动者接触）；注射毒品者；有男性同性性行为者；服兵役者；居住在教养院、民居或避难所中的人群；家畜、宠物饲养者及养猪的农户；有流感样疾病和（或）重症肺炎的患者；并发皮肤软组织感染的患者；有ca-mrsa群集史或近期感染ca-mrsa者；最近1年内曾使用过抗生素，特别是喹诺酮类或大环内酯类。表2列出了h a-mrsa和ca-mrsa的主要鉴别点[6]。

 

表2  ca-mrsa和ha-mrsa的鉴别

项目	ha-mrsa	ca-mrsa
典型患者	老年人，衰弱和（或）重症患者或慢性病患者	年轻健康者，学生，职业运动员，军对服役人员
感染类型	常表现为没有明显感染来源的菌血症；也见于外科伤口，溃疡面，静脉输注和导尿管插管部位；可以引起vap	尤其易发生于皮肤软组织，表现为蜂窝织炎和脓肿；可以引起坏死性cap，败血症休克，或骨和关节感染
传播方式	在健康护理机构内传播；在家庭成员接触者中极少播散	社区获得性；可以在家庭成员中和运动队中播散
临床诊断场所	主要在住院患者，但软组织和尿路ha-mrsa感染者在初诊场所发现的比例增加	门诊或社区医疗场所
病史	有mrsa寄殖史、感染史或近期手术史；曾住院或住护理院病史；抗生素应用史；透析；永久性血管内留置导管	没有明显的病史或健康护理接触史
感染菌株的致病性	不容易发生社区播散，通常缺乏pvl基因	容易在社区内播散，通常携带pvl基因，易于发生坏死性软组织或肺部感染
抗生素敏感性	常为多重耐药，可选择的药物非常有限	与ha-mrsa相比，通常对更多的抗生素敏感
耐药基因	sccmec ?-?	sccmec ?和?

 

 

下列情况应考虑ca-mrsa感染引起的cap：流感样前驱症状；严重的呼吸症状如迅速进展的肺炎病并发展至ards；高热，t＞39℃；咯血；低血压；白细胞减少；胸片显示多叶浸润并可有空洞；已知有ca-mrsa寄殖或近期曾去流行区如北美旅行，近期与ca-mrsa感染或寄殖者接触；属于ca-mrsa寄殖率增加相关的人群；以前有反复发生的疖或皮肤脓肿的病史或家族史（在过去6个月内2次或以上）。

下列情况应考虑ca-mrsa的定植：＜2岁的婴儿；运动员（主要是接触性运动）；静脉吸毒者；男性同性恋者；军人；教养所、居家和避难所的同居者；外科兽医，养猪户和与有寄殖的宠物接触者。

万古霉素、克林霉素、利奈唑胺、利福平以及磺胺甲?唑治疗pvl肺炎获得了不同程度的成功。有作者报道应用利奈唑胺治疗成功的病例，4例用万古霉素治疗失败的坏死性肺炎患者中有3例在改用利奈唑胺和利福平治疗后有效。1株万古霉素mic为2-4 mg/l的pvl阳性usa300mrsa菌株，虽然被感染者住院时间长达6周，但应用利奈唑胺或替考拉宁和利福平联合治疗有效。由于mrsa感染的致命性，虽然临床证据不足，有作者推荐应用利奈唑胺（600mg/12h）+克林霉素（1.2-1.8g/6h）的联合治疗方案。也有作者建议根据药物的协同作用及葡萄球菌在细胞内的清除情况，在治疗方案中增利福平(600 mg，bid)。替加环素（一种甘氨酰环素）或四环素类药物对严重坏死性pvl阳性肺炎的潜在作用尚不清楚，而达托霉素因其可被肺表面活性物质灭活而不宜在肺炎使用。尽管尚缺乏证据，对于确诊或可疑金葡菌严重脓毒症和坏死性肺炎均应考虑采用静脉用免疫球蛋白（ivlg）治疗，给药剂量为2g/kg，若未达到满意的疗效，则需重复给药。表3为金葡菌感染的推荐治疗方案[6-8]。

 

表3  金葡菌感染的抗生素推荐治疗

药物	单药使用	关键指征	副作用	评论
氨基糖苷类	不能	用于预防	耳毒性，尤其在有肾功能损害时；肾毒性，尤其与万古霉素合用时
氯霉素	可以	中枢神经系统感染	骨髓抑制的少见原因
克林霉素	可以	皮肤软组织感染；骨和关节感染	难辨梭菌结肠炎，抗生素相关性腹泻	单药应用于大环内酯类耐药菌株有效，但有产生耐药的风险
磺胺类复合制剂	可以	皮肤软组织感染；联合治疗时的根除治疗	stevens?johnson综合征和因使用磺胺类导致的骨髓抑制	增效剂可以有效的单独使用
达托霉素	可以	菌血症；皮肤软组织感染	骨骼肌坏死；监测肌酐激酶	被表面活性物质失活，不能用于呼吸道感染；严重肾功能障碍时需要调整剂量
夫西地酸	不能，除非局部使用	皮肤软组织感染；清除携带菌；骨感染的辅助治疗	肠外途径给药时黄疸；高蛋白结合率	耐药??局部和全身使用后出现的问题；肝脏分泌
利奈唑胺	可以	肺炎；严重软组织感染；菌血症；糖肽类中介和耐药金葡菌感染	5-10%骨髓抑制发生率；原有肝功能不全者使用应谨慎；周围神经病；皮层失明；与麻醉药和单胺氧化酶抑制剂的相互作用	没有与其他抗mrsa药物联合治疗的信息；严重肾功能损害使用的资料有限；骨关节感染的推荐最大疗程限于28天；有口服制剂
mupirocin	可以（鼻部为唯一携带部位）	脓疱病；用于清除治疗	很少	高水平耐药是其问题
链阳菌素	可以	储备药物；糖肽类中介和耐药菌感染	伴有关节痛的流感样综合征；血小板减少；p450细胞色素氧化酶相关性药物反应	需要中心线实施给药；没有口服制剂
利福平	绝对不行	骨关节感染；皮肤软组织感染；清除治疗；关节和血管内导管修复感染处理的辅助治疗；	与夫西地酸合用时可能出现黄疸；肝酶升高；药物相互作用和肝酶诱导	治疗期间的危险是出现耐药；能拮抗生物膜中的微生物
替考拉宁	可以	严重软组织感染；菌血症（但基本的是要有负荷剂量，充分的水平难以预计）	高蛋白结合率	不能口服吸收；肾功能损害时需要调整剂量；血清水平难以预计，在严重感染时需要监测血药浓度
四环素	可以	皮肤软组织感染；尿路感染；清除携带	避免肾损害时使用，或使用多西环素	出现耐药
替加环素	可以	皮肤软组织感染	呕吐	缺少mrsa感染的资料
trimesthoprim	可以	尿路感染；其他用于联合治疗
万古霉素	可以	菌血症；严重软组织感染；骨感染	与氨基糖苷类共同使用时的肾毒性	肾损害时需要调整剂量；口服不吸收；血药浓度难以预测，故在重症感染需要监测血药浓度

 

 

参考文献

 

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