肺部真菌病

肺部真菌病

一、概述

近年来，侵袭性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）呈持续增多趋势，这与人类平均寿命延长，肿瘤化疗、艾滋病、器官移植等免疫缺陷患者增多，以及介入治疗、广谱抗生素、肾上腺皮质激素和免疫抑制剂等药物的广泛应用密切相关。一旦发生IFI，应尽早进行抗真菌治疗，这是降低IFI病死率的关键。但IFI临床诊断不易，往往被误诊为细菌性感染，或仅凭痰培养分离出真菌而做出诊断，造成漏诊或过诊。而对于抗真菌治疗，不合理用药亦较常见。南京军区总医院呼吸内科施毅

IFI是指穿透通常无菌状态的人体浅表组织侵犯至人体深部组织器官的真菌感染，其发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用。以往曾称为深部真菌感染或系统性真菌感染（SFI），目前建议统称为IFI。IFI中最常见的种类是侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection，IPFI），是指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管支气管和肺部的侵犯，引起气道粘膜炎症和肺部炎症肉芽肿，严重者引起坏死性肺炎，甚至血行播散到其他部位。但需要注意的是，IPFI不包括真菌寄生和过敏所引起的肺部改变。真菌寄生是指临床上患有慢性肺部疾病的免疫功能正常者，痰液真菌培养阳性，大多为真菌在呼吸道寄生，或称为定植；后者是指真菌作为过敏原引起支气管哮喘发作，如变应性支气管肺曲霉病。所以有人建议采用侵袭性真菌病（invasive fungal diseases，IFD）来替代IFI，前者的概念更广，涵盖了IFI和由真菌引起变态反性疾病、真菌球等寄殖状态等。同样，IPFI也相应建议称为IPFD，后者可分为原发性和继发性2种类型，前者是指免疫功能正常、有或无临床症状的肺部真菌病，而后者是指伴有宿主因素和（或）免疫功能受损的肺部真菌病，在临床上较为常见。

【病原体】

真菌（fungus）是一类有细胞壁和典型细胞核结构，能进行有性或无性繁殖的一类真核细胞型微生物。大部分真菌为多细胞，少数真菌是单细胞；细胞质内有内质网、线粒体高尔基体；细胞核有核膜和核仁，并有DNA与组蛋白结成的线染色体。单细胞真菌包括酵母型和类酵母型真菌；前者以芽生方式繁殖，不产生菌丝；类酵母型真菌的延长的芽管不与母细胞脱落而形成假菌丝。多细胞真菌形态稍复杂，主要由菌丝和孢子组成；菌丝形态是真菌分类重要标志之一，按菌丝功能可分为为营养菌丝体、气生菌丝体、生殖菌丝体三种；孢子是由生殖菌丝产生的一种繁殖体。部分真菌在细胞壁外有一层粘液，其化学成分和功能与细胞壁截然不同，例如新生隐球菌的荚膜在电镜下可见到3~4nm的微细纤维，呈放射状伸出细胞壁，含甘露醇、木糖、尿苷酸等酸性多糖化学成分，此荚膜与新生隐球菌的致病性密切相关。真菌成分与细菌不同，多糖占80%~90%，有少量蛋白质、脂质和无机盐类。细胞壁由几丁质（chitin）微细纤维骨架和其缝隙中的基质组成，几丁质是N-乙酰-D氨基葡萄糖的直链多聚体。丝状真菌的几丁质质含量较多，这有利于菌丝的生长。基质由多种多糖组成，大多与蛋白质构成复合物；其中以甘露聚糖蛋白复合物最多。细胞壁内层含有麦角固醇的细胞膜是两性霉素、丙烯胺类和咪唑类抗真菌药物作用场所。

真菌培养对营养要求不高，需较高的湿度和氧，常用沙保培养基，但生长速度缓慢，一般需要1~4周才能形成菌落；菌落有三种类型：①酵母型菌落：较细菌菌落大而厚，外观润湿和致密，多为乳白色，少数是粉色。因多数单细胞真菌的菌落是酵母型菌落，所以镜下检查见圆形或卵圆形单细胞。②类酵母型菌落：单细胞真菌以出芽方式繁殖，白假丝酵母菌等少数菌种的芽管延长且不与母细胞脱离而形成假菌丝，假菌丝可伸入培养基。③丝状菌落：多细胞真菌都形成丝状菌落，较细菌和放线菌的菌落大而质地疏松，呈绒毛状、毡状、棉絮状，因菌丝深入生长故菌落与培养基紧密相连，不易被挑起。镜检见菌丝体，部分菌丝有孢子生长。菌落形态、颜色、结构是真菌菌种鉴定的参考。

真菌菌丝和孢子对热的抵抗力都不强，60℃~70℃加热一小时均可被杀死，而对干燥、阳光、紫外线和一些消毒剂都有抵抗力；但对2.5%碘酒和10%甲醛较敏感。了解真菌结构有助于阐明其致病机制，并为真菌病临床诊断、治疗和预防提供信息或依据。

能引起人类疾病的真菌约有数百种。

【流行病学】

在免疫功能正常人中，真菌引起的IFD少见。但是在高危人群如白血病、艾滋病、骨髓干细胞移植等患者中，真菌性肺炎的发病率在逐渐增加。1999年，Edmond MB等报道，美国院内感染血培养病原菌分离率，念珠菌属已占到包括细菌在内的所有病原菌的第四位。肺部真菌感染居所有内脏真菌感染首位（60%），占院内获得性肺炎的10%~15%。侵袭性念珠菌病（IC）多发生在具有严重基础疾病的患者，预后差、病死率高，念珠菌病病死率接近40%；而侵袭性曲霉菌病（IA）病死率在80%以上。北京协和医院报道，在感染科病房真菌感染的149例中，134例为SFI；发病例数从1981-1986年的每年18例次增加至1996-2001年的每年75例次。2003年，北京协和医院15例真菌败血症的致病菌谱依次为白念珠菌（26%）、热带念珠菌（20%）、近平滑念珠菌（20%）、酵母样菌（20%）、曲霉（7%）和清酒念珠菌（7%）。2005年，南京军区总医院30例侵袭性真菌感染的致病菌谱依次为曲霉（31%）、白念珠菌（24%）、光滑念珠菌（17%）、热带念珠菌（13%）、新生隐球菌（3%）、克柔念珠菌（3%）、近平滑念珠菌（3%）等。

目前认为，引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等。但哪一种真菌占致病的主要地位一直存在争议。美国对1988年至1997年确诊的140例肺部真菌感染进行分析，最常见的病原菌依次为曲霉（57%）、隐球菌（21%）和念珠菌（14%）。而我国报道1986年至1998年127例肺部真菌感染的病原菌依次为念珠菌（79.5%）、曲霉（11.8%）、毛霉（3.9%）、青霉（3.9%）和隐球菌（0.78%）。这种病原谱的差异主要是因为肺部真菌感染的诊断标准不同所致，国外学者通常以肺组织病理学或肺组织真菌培养作为确诊依据，而我国通常以痰或支气管灌洗液真菌培养结果作为诊断依据。国内曹彬等按照欧美2002年颁布的侵袭性真菌感染诊断标准回顾性分析2002年至2006年北京协和医院诊断的152例肺部真菌感染病例，在确诊的38例中病原菌依次为曲霉（39.5%）、隐球菌（34.2%）、毛霉属（10.5%），而念珠菌仅有2例（5.3%）。在临床诊断的病例中致病菌以曲霉和曲霉＋念珠菌占第一，而在拟诊病例和定植病例中以单纯念珠菌占首位。2010年，由刘又宁教授牵头的我国第一项大规模的回顾性多中心研究结果显示，依据目前国内外公认的侵袭性真菌感染确诊和临床诊断标准，在非血液恶性疾病患者中最终确定的位于前7位的肺真菌病依次为肺曲霉病180例（39%），肺念珠菌病162例（34%），肺隐球菌病74例（16%），肺孢子菌病23例（5%），肺毛霉病10例（2%），肺马尔尼菲青霉病4例，组织胞浆菌病2例。可见肺念珠菌病并不少见，仅次于肺曲霉病，与肺曲霉病的比例非常接近。

综上所述，目前IFD仍然以念珠菌感染为主，但发病率呈下降趋势，其中白念珠菌虽然占主要地位，但呈下降趋势，而非白念明显增加，主要为克柔念珠菌和光滑念珠菌的比例上升。此外，曲霉感染的比例逐年上升，并可能是引起IPFI的主要病原菌，而且感染后的病死率很高。隐球菌感染的比例也在上升。同时，已出现对氟康唑、二性霉素B耐药的真菌菌株，并有增加的趋势。

【发病机制】

对真菌致病性的研究近年来进展较快，但仍然不完全清楚。在侵袭力方面新生隐球菌的荚膜具有抗吞噬作用，白假丝酵母菌具有粘附人体细胞的能力，双相型真菌如组织胞浆菌、皮炎芽生菌等进入机体后便转换成酵母型真菌而生活在单核巨噬细胞中，随循环分布全身；烟曲霉的热休克蛋白（HSP 90）与血清白蛋白结合而使其功能改变。总之，不同真菌有不同的致病因子，通过不同方式造成组织损害。

抗真菌免疫包括固有免疫和适应性免疫两个方面，前者在防止真菌感染中起重要作用，吞噬细胞减少和/或功能低下最易诱发真菌感染，医院感染真菌感染相当多的原因主要有二：一是皮肤屏障受到破坏，二是吞噬细胞减少或功能低下；适应性免疫应答与真菌病的恢复相关；另外，异常免疫反应也可导致免疫性病理损害。

结合致病机制和临床表现，真菌病可以分为五种类型：①病原性真菌感染：感染部位可分为浅部和深部两类，前者如各种皮肤癣菌，有较强传染性。过去对深部病原性真菌限于荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌等少数菌种。②机会性真菌感染：其病原体来自外界非致病性腐生性真菌，或寄居在人体的常在菌群中的真菌。这是当前医院内真菌感染的主要来源。包括常见的白假丝酵母菌、新生隐球菌、曲霉、毛霉。③真菌性超敏反应：曲霉、青霉、镰刀霉和着色菌等一些真菌表面即有致敏原，由于吸入或食入菌丝或孢子诱发超敏反应，常引起哮喘、过敏性鼻炎、皮疹等疾病。④真菌性中毒：有些产毒素的真菌在粮食或饲料上生长，人、畜食用可致急性、慢性中毒症状。如长江流域因产毒的镰刀霉引起赤霉病麦，人食之发生心、肝、肾、脑等部位的损害。另外，意外进食有毒蘑菇可引起急性肝、肾衰竭，也是急诊科可遇到的危重病症。⑤真菌毒素与肿瘤：研究最多的是黄曲霉素（afatoxin），其中黄曲霉素B1的致癌作用最强，可诱发肝癌。

【临床表现】

肺部真菌感染常继发于严重的原发病，症状、体征常无特征性，可有以下临床表现：（1）流感样症状：表现为发热、畏寒、头痛、流涕、关节痛、肌痛等；（2）隐匿性感染：无明显的症状和体征，可自愈；（3）肺部表现：①肺炎或支气管炎：最常见，与一般细菌性肺炎难以鉴别。可有发热、咳嗽、咯白色粘稠痰或黄脓痰等症状，肺部可闻及湿性罗音，可伴有少至中量胸液；②肺结核样表现：组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病和奴卡菌病的临床表现有时酷似肺结核，可有干咳、咯血、胸痛等呼吸道症状及午后低热、盗汗等“结核中毒症状”；③肺脓肿和脓胸：常急性起病，可有寒战、高热（多呈驰张热）、咳嗽、咯粘液脓性痰，有时痰中臭味明显，咯血多为痰中带血。放线菌病和奴卡菌病所致脓胸均易在胸壁上形成窦道；④肿瘤样表现：如肺隐球菌瘤、组织胞浆菌瘤、球孢子菌瘤等，酷似周围型肺癌。皮炎芽生菌病、曲霉感染等可破坏肋骨与椎骨，似转移癌之骨质破坏；⑤肺栓塞和肺梗塞：如嗜血管性的毛霉，易侵犯血管，肺部感染时常导致肺栓塞甚至肺梗塞，似肺血栓栓塞症；⑥其它：可引起弥漫性肺间质性病变，或类似结节病表现。

IPFI的影像学表现大致可分为以下几种类型：①肺炎型，显示中下肺野小片或大片状阴影，可累及多个肺段或肺叶，多见于白色念珠菌和曲霉感染。②肿块型，显示炎性肿块、呈孤立病灶、类似肿瘤，多见于隐球菌、组织胞浆菌等。③曲霉球，由曲霉菌丝和纤维粘液混合而成，寄生在肺空洞内或囊状扩张的支气管内，呈圆形或椭圆形，曲霉菌球与囊腔之间形成半月形或新月形的透亮区，为慢性曲霉感染的典型影像学表现。④胸膜炎型，指病灶靠近胸膜或经血行播散侵犯胸膜所致，有胸腔积液和（或）胸膜增厚等表现，主要为白色念珠菌，其次为热带念珠菌感染。⑤粟粒型，X线或CT显示粟粒样改变，多以中下肺为主，大小不等，多见于组织胞浆菌、隐球菌和念珠菌等感染。

从上述影像学表现可以看出，IPFI的改变并没有特异性。但侵袭性肺曲霉感染有其特点，其发病的病理基础是曲霉侵犯肺小血管，形成出血性肺梗塞，可以出现典型的影像学改变。其机理是，当肺小血管梗塞后局部形成肺结节或实变病灶，常位于肺外周近胸膜处，肺部呈单发或多发病灶，病灶周围出血，在影像学上表现为晕轮征；约10~15天后肺结节病灶或肺实变区开始液化、坏死，影像学上出现空洞或新月征。上述表现在感染的急性期经常可见，而CT是发现肺部曲霉病强有力的武器，可以作为诊断侵袭性肺曲霉感染的主要诊断依据之一。因此，在已出现临床迹象的高危患者，应尽早进行胸部CT检查，及时作出诊断是患者救治成功的关键。此外，影像学上两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，同时伴有低氧血症，应高度警惕肺孢子菌感染。

【诊断】

IPFI的真菌学检查主要包括以下几方面：培养＋涂片镜检、组织病理检查、抗体和抗原检测、PCR检测等。

确诊IPFI主要依靠肺组织活检病理学检查有真菌侵袭和相应炎症反应与肺部损害的证据（如HE染色、PAS染色、银染等），以及无菌腔液（如血液、胸水、肺穿刺抽吸液等）真菌培养阳性。因此，当临床上怀疑侵袭性真菌感染时，应尽可能多次抽取血液及其他正常无菌腔液和组织标本进行培养；在患者病情允许时及早行经皮肺穿刺活组织检查，或经内窥镜、剖胸手术取得肺活检标本以明确诊断。

临床实际工作中，并非所有患者均能得到组织病理学诊断依据，而临床病情的发展又需要及时诊断和治疗，故合格呼吸道分泌物标本的微生物学检查就成为临床诊断IPFI的重要依据之一。但临床最常用的痰液真菌培养阳性并不能区分真菌污染、定植和感染，所以不能作为确诊的依据。即使作为临床诊断的依据，也应该多次培养阳性才有参考价值，其目的是尽可能排除真菌污染和定植。在免疫功能正常的患者，甚至经纤支镜下保护性毛刷取得的标本真菌培养阳性也可能为污染或定植，尤其是念珠菌，不能作为侵袭性感染的依据。但合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性，或发现肺孢子菌包囊、滋养体、囊内小体则有临床意义，因为在气道内很少有隐球菌和肺孢子菌的定植。

血液标本中真菌细胞壁成分曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM）和1，3-β-D葡聚糖抗原（G试验）的检测，是诊断侵袭性真菌感染的微生物学检查依据之一，其敏感性和特异性均达到80%以上。GM检测对诊断侵袭性曲霉感染有临床意义，可在临床症状和影像学尚未出现前数天表达阳性，对高危患者连续动态检测（每周2次）具有早期诊断价值。但少数情况下可出现假阳性，如使用半合成青霉素、食用牛奶制品等。此外，新生隐球菌感染时可出现GM检测假阳性结果。1，3-β-D葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等真菌细胞壁中，因此G试验阳性提示可能为念珠菌或曲霉感染，一般在临床症状和影像学改变出现数天后表达阳性。尤其重要的是真菌定植时G试验呈阴性，因此G试验对诊断侵袭性真菌感染有临床意义。需要注意的是，隐球菌由于细胞壁没有D葡聚糖成分，G试验则呈假阴性；接合菌也可呈假阴性。而静脉使用白蛋白或γ-球蛋白时G试验可呈假阳性。

血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期诊断。应用PCR方法（包括二步法、巢式和实时PCR技术）检测血液、支气管肺泡灌洗液中的各种真菌特异性DNA，具有较高的敏感性和特异性，但易污染，且缺乏标准化，其临床诊断还有待进一步研究。

IPFI之所以诊断仍然较为困难，主要是因为其临床表现不典型；合格的标本获取不易，危重病人通常又难以承受能够明确诊断的侵入性检查；继发性感染常呈双重感染或复合菌感染，难以确定感染的主次；实验室检查手段仍然有限，并有时效性，而且结果的评判困难，难以确定病原性；所以诊断必须综合考虑四方面因素：宿主危险因素、临床表现、影像学改变和实验室检查。

IPFI的诊断标准一直存在争议，至今尚未统一。为了规范我国的IPFI的诊断和治疗，中国侵袭性肺部真菌感染工作组经反复讨论，参照欧美国家的相关诊断和治疗指南，并结合中国国情，制定出IPFI的诊断标准和治疗原则（草案），明确提出临床上诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染和类似临床表现的肺部疾病，并将诊断分为确诊（proven）、临床诊断（probable）及拟诊（possible）三个级别。

    诊断依据为：

    1．宿主因素：（1）外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数＜0.5×109/L，且持续＞10d以上；（2）体温＞38℃或＜36℃，并伴有以下情况之一：①之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（＞10d）；②之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；③有侵袭性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征；⑥持续应用类固醇激素3周以上；⑦有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。

2．临床特征：（1）主要特征：①侵袭性肺曲霉感染的胸部影像学特征：早期出现胸膜下结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约10～15d后肺实变区出现空腔阴影或新月征；②肺孢子菌肺炎的影像学特征：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。（2）次要特征：①肺部感染的症状和体征；②影像学出现新的肺部浸润影；③持续发热96h，经积极的抗菌治疗无效。

3．微生物学检查：（1）合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性；（2）支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；（3）合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；（4）支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；（5）血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）检测连续2次阳性；（6）血液标本真菌细胞壁成分1，3-β-D葡聚糖抗原（G试验）连续2次阳性；（7）血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。

诊断标准为：

1．确诊：至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及下列1项微生物学或组织病理学依据。（1）霉菌：肺组织标本检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。（2）酵母菌：肺组织标本检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。（3）肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。

2．临床诊断：至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及1项微生物学检查依据。

3．拟诊：至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征。

诊断程序为：原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较轻，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。

【治疗】

IPFI演变迅速，病死率高，需要采取综合性防治措施，而不是一味地依赖抗真菌药物治疗。因此，IPFI的治疗原则包括：以预防为主；积极处理原发病，尽可能去除危险因素；加强支持治疗；包括全身和局部治疗的综合治疗；以及及时地抗真菌治疗，合理选用抗真菌药物。

侵袭性真菌感染的抗真菌治疗策略可分为4个阶段：①对未发生侵袭性真菌感染的高危患者进行预防性治疗；②对可能发生侵袭性真菌感染（拟诊）的患者进行经验性治疗；③对很可能发生侵袭性真菌感染（临床诊断）的患者进行先发治疗（或称按临床诊断治疗，即很可能发生侵袭性真菌感染，但尚缺乏明确的阳性辅助检查结果前进行的治疗）；④对确诊患者进行目标治疗。对于IPFI应及早给予抗真菌药物治疗，可以大大降低病死率。治疗常需静脉给药，疗程一般6～12周以上。严重感染者应采用有协同作用的抗真菌药物联合治疗。

具体药物的选择和使用参考下面各种肺部真菌病治疗篇中抗真菌感染的治疗策略。

（施  毅）

参考文献

1. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis,2008,46(12):1813-1821.

2. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis,2008,46(9):327- 360.

3. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009, 48(5):503-535.

4. 中国侵袭性肺部真菌感染工作组，中华内科杂志编辑委员会. 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）. 中华内科杂志；2006，45（8）:697- 700.

5. 中华医学会呼吸病学分会感染学组,中华结核和呼吸杂志编辑委员会. 肺真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志,2007, 30(2):821-834.

6. 刘又宁，佘丹阳，孙铁英，等. 近十年临床确诊肺真菌病的多中心回顾性调查. 中华结核和呼吸杂志,2011,34(2):82-90.

7. Hsu LY, Ng ES, Koh LP. Common and emerging fungal pulmonary infections. Infect Dis Clin North Am,2010,24(3):557-577.

8. Erjavec Z, Kluin-Nelemans H and Verweij PE. Trends in invasive fungal infections, with emphasis on invasive aspergillosis. Clin Microbiol Infect,2009,15:625-633.

9. Chandrasekar P. Diagnostic challenges and recent advances in the early management of invasive fungal infections. Eur J Haematol,2009,84:281-290. 

10. Denning DW, Hope WW. Therapy for fungal diseases: opportunities and priorities. Trends in Microbiol, 2010,18(5): 195-204

11. Lemke A，Kiderlen AF，Kayser O．Amphotericin B. Appl Microbiol Biotechnol，2005；68:151-162.

12. Martin R. Carby Margaret E. Hodson Nicholas R. et al. Refractory pulmonary aspergillosis treated with caspofungin after heart-lung transplantation. Transpl Int，2004；17:545-548.

13. Slavin MA， et al. Guidelines for the use of antifungal agents in the treatment of invasive Candida and mould infections. Intern Med J，2004；34（4）:192-200.