前列腺癌的预防研究

  前列腺癌是威胁男性健康的常见肿瘤之一。饮食物质作为对抗(抑制)pca化学预防剂的潜能越来越
被赞赏。流行病学调查表明pca发生和膳食习惯显著相关。美国rabi等认为用植物素(phytochemicah)进行化学预防控制癌症是一种最可行的方法。植物素物质如蔬菜、水果、香料、茶叶、药材和药用植物等，萜类化合物和其他酚类化合物，在临床前实验性模型的各种器官已证明有抑制致癌作复旦大学附属华东医院泌尿外科张豪杰
用。研究还发现化学防癌饮食因子包括绿茶、石榴、羽扇豆醇酯(1upe01)、漆黄索(tlsetin)和花翠素(delphin)有抑制pca的潜力。khan等报道饮食因子(食品)(包括绿茶、姜黄、大豆、葡萄、番茄、石榴、芒果、染料木黄酮(金雀异黄素，genistein)、白藜芦醇(resveratr01)、番茄红素(1yeopene)、翠雀
(色)素(delphinidin)、羽扇醇(1upe01)等，这些食品均具有抗癌作用，包括预防皮肤癌、pca、乳腺癌、肺癌和肝癌等。
1．1番茄红素
番茄红素主要存在于西红柿和其他红色水果及蔬菜中，是熙胡萝卜素的高度不饱和非环状同分异构体。番茄红素是人体血浆中主要的类胡萝b素，具有抗氧化活性。在体外试验中，番茄红素可以抑制良性和恶性前列腺上皮细胞的生长。多吃西红柿可以增加雄激素分泌量，增强男人的性活力，还有助于防止pca。番茄红索是一种存在蕃茄中的自由基清除剂。研究表明番茄红素或蕃茄产品能减少pca风险25％一80％is]；从一组更长随访的研究证实在频繁消耗蕃茄产品地区可降低pca风险，在随访的47 365人中有2 481例诊断为pca，发现当每星期消耗两份或多份的蕃茄酱比每星期少于一份者可降低发生23％的pca风险，高摄入番茄红素(18．8 mg／d)比低摄入(3．4 me,／d)番茄红素明显降低pca发病率(16％)。ravery统计了近期公布的72项研究文献，其中57项都显示番茄红素与pca发病存在关联。一项美国哈
佛大学公共卫生学院的科学家通过对近4．8万男性进行9年饮食习惯的调查发现，每星期至少吃10次西红柿或用西红柿做的其它食物，pca的发病可能性可降低45％，即使每周只食4?7次，也可以降低23％的pca发病率。
1．2大豆
大豆是富含植物雌激素的食物，是异黄酮(如染料木黄酮、大豆黄酮和牛尿酚)的来源。因为异黄酮与人雌激素的结构类似，对雌激素受体有很高的亲和性，所以其表现为类雌激素样活性。大豆异黄酮能抑制5-,-2还原酶的活性。大豆黄酮及其代谢物能抑制良性和恶性前列腺上皮细胞的生长，使雄激素调节基因下调并使肿瘤生长减慢；lee等在中国进行的病例对照研究证实，食人大豆对pca有很显著的保护作
用。新近另一项研究认为异黄酮可防止pca的发展。日本男人死于pca的概率比美国男人低5倍。一般认为是由于他们的饮食多是低脂肪、高纤维食品，豆类食品在日本食物中十分普遍，豆腐、黄豆粉、豆浆都是能有效遏止pca的食品。一项对12 395人参加受试的前瞻性研究证实，每天规律饮用豆奶，pca的进晨风险可以降低70％。kurahashi等发现日本男人大豆异黄酮产品的消费和i'cn相关，一项对43
509名日本男性(年龄45?74岁)人群为基础的前瞻性研究。发现摄取较高的异黄酮能降低pca的发病率。异黄酮摄取量与降低局限pca的风险相关。大于60岁的男性服用异黄酮和大豆食品与局限性pca风险下降呈剂量依赖性。异黄酮能减少晚期pca进展，特别是对60岁老人的风险。另一项对日本200例病例对照研究亦发现异黄酮和他们的染料木黄酮、黄豆苷元等有显著减少pca的风险(p<0．01)。
1．3绿茶
绿茶中含有丰富的多酚类物质，这些酚类化合物具有清除自由基与抗氧化效能，对化学致癌物苯并芘类诱导体有很强的抑制作用，可预防和控制人体多个部位癌细胞的发生、发展。流行病学观察发现绿茶具有预防pca作用。在喜好饮用绿茶的亚洲人中，pce的发病率比较低。bettuzzi等副对60例患前列腺高度上皮内瘤变的病人服用绿茶茶多酚胶囊200mg，日3次，经过1年治疗，只有3％的病人被诊断为pca，
而对照组则有30％的患者发现癌变。美国新近临床前研究表明，茶及其组分有抑制细胞周期、诱导细胞凋亡作用，并且能调整多条信号通路，促进癌变前期和癌细胞的消除。茶的作用或许特异杀伤癌细胞，而对正常细胞成长无影响。2001?2002年jian等¨副在杭州进行了一项病例对照研究。研究包括130例病理证实的pca患者和274例年龄相匹配的同期住院非肿瘤息者作为对照。pca组饮茶者(几乎都为绿茶)为
55．4％，而对照组为79．9％。结果pca的发病风险随着饮茶频率的增加，持续时间的延长和总量的增加而减少。日本公共健康中心对日本受试者49 920例男性(加～69岁)饮用绿茶和pca风险的前瞻性研究结果表明，绿茶消费剂量与减少晚期pca风险相关，即每天喝5杯或5杯以上与每天不到l杯绿茶相比pca的发病率与之明显相关(p=0．01)，认为绿茶可能会降低晚期pca的风险。
1．4红酒
葡萄酒防治癌症的主要成分是白藜芦醇(resvemtr01)，它的化学名称为芪三酚，产生于葡萄叶表皮和浆果果皮中，其次为种子，它具有抗氧化效能，是葡萄中的一种重要的植物抗毒素。白黎芦醇能够阻止低密度脂蛋白的氧化，因而具有潜在的预防心血管疾病、防癌、抗病毒及免疫调节作用。红葡萄酒
中自藜芦醇含量平均为l mg／l，白葡萄酒为o．2 me／l。中国葡萄酒白藜芦醇的含量为16．7?46．3mg／l。vidavalur等报道不同的实验性研究均表明红葡萄酒防癌作用归结于红葡萄酒中含有多酚类(polyphenols)，特别在葡萄皮含有自藜芦醇较多。红葡萄酒这些有益作用包括对心血管疾病的发病率和
死亡率减少30％-50％，肺癌减少57％和pca减少50％。白藜芦醇最大耐受剂量多少，据啮齿目动物研究显示，按300mg／kg的体重治疗没有副反应。。美国科学家2007年9月发表的一份研究报告显示，每天喝一两杯红酒能帮助男性减少患pca的风险。
2抗氧化剂
抗氧化剂是指那些与氧自由基具有对抗作用的物质，也是指具有抵抗氧化作用能力的物质。目前普遍认为，抗氧化剂有四大类：①维生素c；②维生素e；③b?胡萝卜素；④微量元素硒。一些微量元素如锌、铜、锰和金属硫蛋白等也都具有抗氧化作用。还有许多以其它形式存在的抗氧化剂。都是食
物与饮料中的自然成分。维生素c与13-胡萝卜素主要存在于蔬菜、植物的根部、水果和浆果中；维生素e是生育酚的一种形式，存在于蔬菜、水果、面包、麦胚芽、蔬菜油以及鱼中。硒存在于土壤中，能够被植物与动物吸收，在鱼、肉、奶产品与禽蛋中也可以找到；某些类黄酮也具有抗氧化剂的功能，它们存在于苹果、洋葱、红葡萄酒与茶叶中。
2．1微量元素硒
硒是人体必需的微量元素。临床试验已证实硒在pca化学预防方面的效能。最近10年，l'ca化学预防引起学者们极大的兴趣，硒和结合硒的制品被认可作为一个抗pca最有效的化学预防剂¨“。硒的保护作用是具有独特的含硒蛋白质，作为一种主要营养成分的化学作用的结果。流行病学调查表明，硒摄人不足会增加罹患癌症的风险。硒的保护作用是一种综合的多种机制。如①硒蛋白／硒酶(selenoenzymes)的保护
作用；②诱导细胞凋亡；③影响免疫系统；④拮抗金属毒性；⑤转录核因子失活；⑥调节脂氧合酶等。
1983?1996年，美国亚利桑那大学癌症中心主任clark教授等对1 312例患癌高危居民进行了长达13年大规模对照试验，治疗组服用含200ttg／d硒的硒酵母，对照组服酵母，结果第1个10年降低癌症发病率37％，降低癌症死亡率50％。3种主要癌症发病率分别降低：肺癌46％(p=0．04)；结肠直肠癌48％(p=o．03)；pca 63％(p=o．002)。maree等对20个流行病学研究结果进行偏差分析发现，人体摄入硒的
水平与患pc8的风险呈负相关。美国k鹊等唧。的实验研究结果显示，联合高硒和高异黄酮类摄入预防pca比单独分别补充任何一种化合物可获得更大的化学防癌作用。而lippman等的“select试验”服用硒或维生素e，单独或联合剂量和组成配方，中位随访5．46年，结果并没有发现阻止相对健康男人前列腺
癌的发生“。
2．2维生素e、13一胡萝i-素
维生素e是一类由生育酚组成的脂溶性维生素，其中a2生育酚活性最强，含量最丰富。其主要功能是存在于细胞膜中的脂溶性抗氧化剂。1998年进行了一项大型随机对照控制试验，名为a-维生素e、13-胡萝卜素防癌试验(atbc)。试验目的原是计划评估a-维生素e(50 mg)，以及13-胡萝卜素(20mg)预防肺癌的有效性，但试验结果却显示，服用维生素e的受试者与对照组比较，pca的发病率以及病死率分别降低
32％和41％，这一结果间接提示了维生素e在预防pca中的作用。而近期的研究表明，血清中ol．维生素e的水平与pca患病风险的降低有密切关系。在作用机制方面，目前已经证实维生素e可以调节pca细胞周期(?s)、减少组织细胞分裂与增殖。2007年wright等进行美国nih-aarp的“退体者协会会员饮食习惯和健康研究”，对1995?1996年入选年龄50一7l岁的295 344名男性作补充维生素e预防pca的大型前瞻性研究，并随访5年。结果10 241例发生pcao认为膳食维生素e和膳食摄人a．、p．、-y一和6-生育酚类摄入量与pca发生呈负相关关系。与最低五分位数(quintile)膳食维生素e摄入量相比，服用最高(≥800 iij／d)五分位数(quintile)膳食维生素e摄人量的pca发生的相对危险度明显降低[rr=o．69，95％ci为0．56?0．84，p=0．001)]。以往临床医生通常认为，每天应摄入400iij左右的维生素e以达到防止癌
症发展的目的，但新近公布的试验结果则提示，摄人大剂量维生素e可能增加病死率，推荐的摄入量应为≤150 iij／d更合适。3环氧化酶．2环氧化酶-2是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，在人类许多肿瘤中均表达。在pca细胞中呈高表达，通过促炎症反应、抑制肿瘤细胞凋亡、刺激血管生成和氧化损伤等作用参与pca的发生和发展。选择性cox-2抑制剂可以通过多种途径抑制pca的生长。应用选择性cox-2抑制剂防治pca是当前研究的热点。选择性cox-2抑制剂包括阿司匹林、吲哚美辛、塞来昔布(西乐葆，c．eleeoxib)、罗非昔布(万络，itofeeoxib)、伐地昔布(valdeeoxib)、帕瑞昔布(t,r嘲xlb)、依托考昔(etoricoxib)等成为安全性较高且具有广泛应用前景的抗炎乃至抗肿瘤药物。大量研究表明cox-2的过度或异常表达与多种肿瘤的发生、发展有关，包括食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、骨肉瘤、结肠直肠腺瘤及腺癌等。cox-2基因在pca中的表达及其意义以及cox-2诱发pca的机制也受到广泛研究。harris等?1进行流行病学病例对照研究表明，服用cox-2有化学防癌作用，发现cox-2抑制剂可减少71％乳腺癌、55％pca、70％结肠癌和79％肺癌的风险。调查还显示，cox-2抑制剂对乳腺、前列腺、结肠和肺的癌症有显著化学预防潜力。新近报道一项流行病学研究metll分析表明，摄入非甾体抗炎药物可非常显著减少癌症的风险，包括减少43％结肠癌、25％乳腺癌、28％肺癌和27％pea。另一组病例对照研究表明，每日摄人选择性塞来考昔或罗非昔布可显著降低这些恶性肿瘤的发生，认为有选择性或
无选择性的cox-2抑制剂在结肠、乳腺、前列腺和肺的癌症的化学预防中有令人注目的潜力。
4抗雄激素类人体中5a还原酶有两种同工酶，即5俚还原酶1和5d还原酶2。5位还原酶l存在于身体任何有5a还原酶表达扈勺部位，包括皮肤、肝脏、脂肪的腺体、大多数毛囊和前列腺。5d还原酶2主要存在于前列腺及其他生殖组织、生殖器的皮肤、胡须和头皮毛囊，并与男性胎儿的男性化有关。非那雄胺是5n还原酶2的抑制荆，它在临床应用的剂量时只能抑制5a还原酶2。度他雄胺(dutasteride)是一种新的5俚还原酶的双重抑制剂，它既能抑制5a还原酶1，也能抑制5a还原酶2。非那雄胺及度他雄胺具有预防pea作用。一组在有前列腺癌患病风险的男性中进行了大样本药物试验，目的探讨：①pca的进展是否与雄激素相关；②先天性5-alpha还原酶缺乏患者很少发生良性前列腺增生症以及前列腺癌。试验设想
利用服用非那雄胺造成受试者后天性缺乏5-alpha还原酶，从而减少前列腺中双氢睾酮的水平，以达到预防前列腺癌的且的。共有18 882名男性参加了试验。志愿者入选的条件包括：①肛门指诊结果正常；②psa<3．o,lg／,nl。受试者被随机分为两组，一组规律服用非那雄胺5rag／d；一组服用安慰剂。结
果非那雄胺组比对照组pc-,发病率减少24．8％；用非那雄胺进行?期临床试验，显示具有减少pca发生的作用。表明非那雄胺适用于pca预防，特别对有下尿道症状的男性者。根据最近pca预防试验(pcpr)的新证据，表明非那雄胺可降低pca整体风险的30％，且具有极好安全性和最小的副反应，对55岁或55岁以上的男子服用非那雄胺，可减少pca风险的机会。reed等进行随机?期临床试验以评估非那雄
胺对pca的预防和治疗作用。结果显示5a-还原酶抑制剂-非那雄胺比安慰剂减少pca的风险约25％，认为非那雄胺是一个有价值的pca化学防癌剂。
5展望
pca是欧美等西方国家常见的恶性肿瘤，亦是男性癌死亡的主要原因之一，其发病率随年龄增长。80岁以上者半数有pca病灶；近年，我国pca发生率明显提高。但目前，引起pca的病因尚不明确，包括性激素、遗传、化学物质、饮食因素、生活习惯等因素，其发病可能受多种因素的影响有关，因而是目
前化学预防领域的一个热点，但目前尚无明确pca预防作用的证据，随着分子生物学的深入研究以及人们对t'ca化学预防认识的提高，将开发越来越多的pca预防、抗癌新药并应用，相信pca将会被人类征服。
注：引用自吴英德，前列腺癌的预防研究，中国癌症防治杂志，2009年6月第1卷第2期c