白血病新进展点评

白血病最新进展点评

?2010年美国血液年会报告

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科 吕跃中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科吕跃

来自意大利的Renato Bassan教授报告了关于“包括靶向治疗及氨甲喋呤在内的儿科型治疗方案改善了成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的早期微小残留病灶的治疗反应以及生存：意大利北部白血病组10/07研究的中期分析”的研究，他认为一些研究已经表明使用儿科型治疗(PDT) 以及微小残留疾病(MRD)-定向的方案能够改善成人ALL的结果。为此他们在开始于2008年1月的预试验中包含了PDT元素。研究方案10/07 包括标准诱导治疗，后期再诱导，以及3程PDT治疗(对BFM治疗进行改良)与3程系别靶向的氨甲喋呤(LTM)治疗 (前体-B：2.5 g/m2; 前体-T： 5 g/m2; Ph+ 或年龄>55岁: 1.5 g/m2) 交替使用。 LTM使得在B系ALL和T系ALL中氨甲喋呤的血浆浓度分别为~35与~65 micromol/L，这与St. Jude’s Hospital (Memphis, TN, USA)在儿童ALL中施行的治疗观念是一致的。该方案还整合了以下研究：(a)一项比较鞘内注射氨甲喋呤，阿糖胞苷和泼尼松(x12) vs 脂质体阿糖胞苷(DepoCyte 50 mg, x6 [B-ALL]-8 [T-ALL]) 的随机化、无放疗的中枢神经系统(CNS)预防治疗的研究；(b)在预先固定的治疗周（w）对MRD进行分子学评估，使危险分层和异基因造血干细胞移植(allo-SCT)的适应症最佳化；(c)在Ph+ ALL患者中同时服用伊马替尼。整个化疗以及MRD的研究顺序如下：前阶段(泼尼松，环磷酰胺) → 诱导治疗(伊达比星,长春新碱, 门冬酰胺酶,地塞米松) + w4 MRD → PDT1 (环磷酰胺，长春新碱，伊达比星，地塞米松，阿糖胞苷，6-巯嘌呤) → LTM1 (联用大剂量阿糖胞苷) + w10 MRD → PDT2 → LTM2 (联用门冬酰胺酶) + w16 MRD → PDT3 → LTM3 (联用大剂量阿糖胞苷) + w22 MRD → 再诱导(伊达比星，长春新碱，环磷酰胺，地塞米松)。只在PDT疗程中进行CNS预防治疗，两个LTM疗程之间至少间隔>15 天。危险分类为标危(SR: 前体B以及WBC<30; 皮质T以及WBC<100; 第1疗程获得CR)和高危(HR:其他的亚组)。对于所有伴有Ph/t(4;11)+或其他高度不良细胞遗传学特征的ALL患者；WBC >100，或CD1a-阴性的早期或成熟T表型患者；以及在LTM1 (w10)后MRD >10-4 或不管任何水平，在LTM3 (w22)后仍能检测到MRD的SR/HR患者，尽快进行allo-SCT。当allo-SCT 不可行时，自体造血干细胞移植伴随维持治疗是一种合适的替代方案。所有不适合进行一线allo-SCT并且MRD低度阳性(<10-4)或阴性结果的患者都将进行标准的维持治疗。研究结果表明：81名可评估的患者中(中位年龄为40岁[范围为18-65], 54%男性，23% 为T-ALL, 60% HR, 20% Ph+) ，有75名患者获得CR (92.5%); 其中在中期分析时（2010年4月），有55名患者(73.5%)仍存活，且处于CR1。有16名患者复发(21.5%)，4名患者在CR中死于治疗相关的并发症（1名是在allo-SCT后死亡，还有3名年龄>55岁的患者在1程PDT治疗后死亡)。在最长随访时间轻微>2年(27.5个月)内，预计1.5年的总体生存率(OS)为73% (95% CI 57%-83%)，无疾病生存率(DFS)为66% (95% CI 52%-77%)。在年龄≤55岁的患者(n=65, OS 79%)及T-ALL的患者 (n=20, OS 86%)中观察到了最好的结果。这些结果与Ph阴性亚组中良好的早期MRD响应有较大的关系：49%可评估的病例在诱导治疗结束时就获得了较大的MRD反应(<10-4) (w4：T-ALL中MRD阴性率为6/13 [46%] vs.B-ALL中为7/24 [29%]; 有2名T和3名B-ALL为<10-4 ; 总体响应为61.5% T和42% B)，有64%的患者在LTM1 后取得良好的MRD反应(w10: MRD阴性率为11/15 T [73%] 和16/27 B [59%]; <10-4 的有2T和1 B;总体响应为87% T和63% B)。MRD结果对CR持续时间具有预测性。所有时间点（w4-22）混合的MRD数据显示出，所有结果<10-4的18名患者中，CR率可达92%，vs.至少有1次MRD值>10-4 的19名患者中，CR率为60%(P=0.039)。 多变的危险-及MRD-适用SCT的策略，在有该适应症的患者中导致了较高的早期移植率 (在T-ALL中为70%)。最后，随机化的CNS预防性研究，初步证实了鞘内注射脂质体阿糖胞苷的可行性 (总的随机化患者数为57)。由此得出结论：该方案是高度有效的，在未经选择的年龄直达65岁的成年患者中能够产生>90%的 CR 率，在Ph-阴性B-ALL患者中早期MRD反应可达63%，在T-ALL患者中可达87%。在年龄＞55岁的第一组患者中，根据PDT化疗后所观察到的毒性，要求在该年龄组患者中减少PDT的剂量强度。LTM治疗证明是可行的，在T-ALL患者中可达5 g/m2，而且在T-ALL患者及年龄＜55岁的未经选择的患者中获取了显著的早期OS/DFS率。

点评：已有研究发现，儿童急性淋巴细胞白血病的缓解率和生存率均好于成人，其原因不仅与儿童的年龄和白血病生物遗传学相关，而且与儿童急性淋巴细胞白血病所使用的化疗方案相关。该研究通过应用儿科型治疗方案改善了成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的早期微小残留病灶的治疗反应以及生存再次证明了这一点。

来自美国Ohio State University Comprehensive Cancer Center的Heiko Becker教授报告了关于“初治急性髓系白血病（AML）中具有单独8号染色体三倍体的患者，具有年龄非依赖性和受到分子学标志物限制的较差预后，并且具有独特的基因-和MicroRNA (miR)-特征：一项癌症和白血病B组(CALGB)的研究”的报告。报告认为8号染色体三倍体(+8),在AML中最常见的染色体数目畸变，发生在大概10%的患者中。其中有三分之一，+8是单独的染色体(chr)异常；该畸变被认为产生了中等/不良的预后，但是需要进一步的研究来明确该细胞遗传学异常的临床意义和生物学意义。通过比较一个相对较大队列的单独+8初治AML患者(n=80;中位年龄为63岁[y];范围为18-84 y)与细胞遗传学正常（CN）的初治AML患者(n=483; 中位年龄为60 y;范围为18-83 y)，他们评估了单独+8与预后基因突变，结果发现以及基因和miR 表达特性之间的关系。CN患者构成了AML中最大的细胞遗传学组别，该组别总体来说具有中等预后，并且受到分子学标志物的限制。在当前的单独+8队列中分析的标志物包括NPM1, FLT3 (FLT3 内部串联重复[ITD], FLT3酪氨酸激酶域), CEBPA, WT1, IDH1/2, N/KRAS 和RUNX1的突变。所有患者根据CALGB 方案接受一线阿糖胞苷/柔红霉素治疗。包含在结果分析中的患者在首次完全缓解（CR）时都没有接受异基因造血干细胞移植。对于存活的患者，中位随访时间为7.1 y。与CN患者相比，单独+8的患者具有较低的血小板计数(P<.001),白细胞计数(WBC; P<.001)以及血原始细胞百分比(P=.03)，并且较少出现NPM1 突变(25% v 61%; P<.001)。单独+8患者经常具有 IDH1/2 (38%)和RUNX1 (31%)突变，以及FLT3 ITD (28%)。除了一名患者外， RUNX1和NPM1 突变是相互排斥的(P=.007)。与CN患者相比，单独+8患者具有较低的CR率(64% v 76%; P=.05)，以及较短的无疾病生存期(DFS; P=.002; 3 y率为16% v 33%)及总体生存期(OS; P=.006; 3 y率为24% v 35%)。有意思的是，在单独+8的患者中，CR率(P=1.0), DFS (P=.31) 或OS (P=.19)在≥60 y和<60 y的患者中没有显著的差异。的确，在对单独+8患者进行的多因素分析中，年龄没有增加预后的信息，而较低的血红蛋白水平与较高的CR率相关，FLT3 ITD的缺乏以及NPM1 突变的存在与较长的DFS相关，而且具有IDH2 突变以及白种人具有较长的OS。为了获取对其生物学的认识，通过使用Affymetrix U133 plus 2.0 分析方法比较单独+8与CN的患者，从而得出其基因表达特征；在单独+8患者中，有1079个基因上调，735个基因下调。在下调的基因中有少于1%，但在上调的基因中有258 (24%)个基因定位在8号染色体上；后面这些基因构成了定位于8号染色体上所研究的417个基因的62%。MN1 和8号染色体定位的BAALC 是在单独+8患者中上调的基因；这些基因的高表达与CN AML患者的不良预后相关。通过使用定制的OSUCCC v4.0分析法，我们还得出了单独+8与CN患者中有差异表达的23个miRs的特征；miR-107和miR-342，这两者在t(15;17) AML 患者的ATRA治疗中上调，而且miR-29b,靶向SP1, DNMT3A/B 和MCL1, 在单独+患者中上调。值得注意的是，所有这13个研究的定位于8号染色体上的miRs在单独+患者中都没有显著地上调(P<.005)。总之，与CN AML患者相比，单独+8 AML患者具有不同的临床和分子学特性，而且具有不良的预后，指明这额外的8号染色体产生了特别的特性。单独+患者的结果受到FLT3 ITD和NPM1与IDH2 突变的影响，但是不受年龄的影响。单独+8 AML的生物学独特性受到定位于8号染色体上的很多基因上调的支持。相反，定位于8号染色体上的miRs并没有显著的上调。目前正在进行功能性研究，以评估这些发现的意义。

点评：随着分子生物遗传学的发展，与年龄，白细胞数量，初次缓解时间等预后因素相比，分子生物遗传学的改变在初治急性髓系白血病的预后评估方面，分子生物遗传学越来越显得重要，他将改变我们对白血病预后的认识。本研究的结果对于我们今后的临床工作和研究具有重要的参考价值。