MDS新进展点评

                              MDS新进展点评

                         ?2010年美国血液年会报告中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科吕跃

                       中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 吕跃

来自意大利的Emanuele Angelucci教授报告了“用铁螯合剂地拉罗司治疗输血依赖性骨髓增生异常综合征患者：来自于前瞻性MDS0306 GIMEMA 的研究。他在介绍他的研究中说：最近开发的安全且有效的每日口服一次的铁螯合剂（地拉罗司）使得输血依赖性MDS患者规律使用铁螯合剂成为可能。然而在既往报道的临床经验中的这一类病人很少选定某一人群。由于这个原因，GIMEMA组织开展了一项IIIb期前瞻性临床试验，以检验同总体MDS人群相比，在大量人群中Deferasirox的安全性及有效性。方法：共159名IPSS低-中危的输血依赖MDS患者入组。对123名完成了既定年限治疗的患者进行了分析。患者的基线特征如下（如无特殊说明，所给数据为中位数及上、下四分位数）：中位年龄为72岁（范围24岁-87岁）；IPSS积分，48例为低危，75例为中危；治疗前输血依赖持续时间为20月(12-36),接受输血为38袋（22-70袋）。基线血清铁蛋白为2000 ng/ml (1471-3000)。基线Charlson 和CIRS并发症评分分别为1（0-1）和0.2（0.1-0.4）。病人开始用20 mg/kg Deferasirox治疗，并且允许依据临床症状做出剂量调整。结果发现：61例患者（49%）提前中断了研究（脱落），62例（51%）完成了既定年限的治疗。在logistic模型显示高Charlson co-morbidity评分为明显的脱落分险因子（p=0.06）。并发现脱落同以下相关：10例患者（8%）在研究期间进展为急性白血病；20例（16%）出现了MDS相关的临床问题（3例心衰，7例严重感染性疾病，4例严重出血，3例在家中死亡，3例出现其他与MDS相关的问题）；5例患者进行了造血干细胞移植；13例因无关疾病中断治疗。13例（总体病例的11%）因药物相关毒性退组。因毒性退组的主要原因有肌酐上升和胃肠道紊乱。同所研究药物有可疑关系的不良事件为腹泻和肝酶升高。在完成方案的62名患者中每月记录血清铁蛋白含量，在随访的12个月中，出现了具有统计学意义的递减：中位基线水平为2000 ng/ml (四分位数间距为1471-3000)，中位最终水平为1550 ng/ml (四分位数间距为775-2200) P< 0.001，对全部研究进行了Friedman检验。生活质量分析在进行中。1例患者经Deferasirox治疗后红细胞系统达完全缓解，在18个月后仍需持续输血。因此他认为：来自GIMEMA MDS0306的初步结果确证了在输血依赖的MDS患者中使用Deferasirox治疗的有效性。纵使参与此试验的人群处于相对疾病更晚期及高年龄，但脱落率，毒性相关脱落和严重副作用同已报道的其他临床试验中的结果相似。进展率同长的疾病期相关。血清铁蛋白反应可确定Deferasirox的有效性。正如临床所需要的，在更大疾病负荷人群中，血清铁蛋白下降来预测此组病人中铁成功去除是更加明确的。

点评：MDS患者长期输血，体内铁的沉积是一个需要关注解决的问题。如何应用铁螯合剂去除体内过多的铁，目前还没有一个良好的办法。本研究的报告将会给这一问题的解决提供一个新的方法。

来自法国的Raphael Itzykson教授报告了“一项基于282名高危MDS患者使用氮杂胞苷（AZA）后OS的预测评分，和来自于AZA 001试验的175例患者的验证”的报告。他说同传统治疗相比，AZA明显改善了高危MDS（包括RAEB-t/AML）患者的OS(AZA 001 trial, Lancet Onc, 2009)，但是很多影响对AZA反应及OS的预后因子仍不明。为此在patient-named compassionate program (French ATU)中，设计了针对用AZA治疗的高危MDS患者OS的预后评分，并且在AZA 001 trial患者中进行验证。方法：在2004年9月与2009年1月之间，在欧洲AZA首先批准，之前未经高强度化疗（IC）、自体SCT或低甲基化物质治疗的IPSS为中危-2/高危MDS（包括RAEB-t）患者被选入慈善计划（ATU）,接受AZA治疗（使用方案75 mg/m²/d x7 d every 28 d for ≥4 cycles）。在Cox模型中，OS的独立预后因子适应个体化。然后预后评分基于这些因素进行。评分作为连续变量验证后，病人被分成了3个独立的风险组。我们继续尝试在175例（在那个试验中，179例中的4例随机分配入AZA组的患者未用AZA）高危MDS患者中，使用同样的AZA治疗计划，来验证这个评分。结果发现：ATU人群中包括282例原发（74%）或治疗相关（t）（26%）高危MDS患者（IPSS中危-2 54%，高危 43%，至少为中危-2者2%），ECOG PS≥2,红细胞输注依赖≥4 单位/8 周，且循环肿瘤细胞分别在21%, 46% 和46%患者中出现，细胞基因风险为好、中、差的患者分别为31%、17%、47%（5%患者未知）。10%的患者先前因MDS接受过LD araC治疗。生存多因素分析示：PS≥2(HR= 2.0 [95% CI: 1.4-2.9]), 红细胞输注依赖≥4 单位/8 周(HR=1.9 [1.4-2.6])，循环出现肿瘤细胞(HR=2.0 [1.5-2.7])，IPSS细胞基因风险(中： HR=1.4 [0.8-2.3], 差: HR=3.0 [2.0-4.3])均可作为独立预后因子(均 p<10-4).我们设计了一个简单预后评分以求使用1或2个因素分别对具有中或差细胞基因的患者预后进行预测，同时用1个因素相互预测不良预后因子。作为连续变量，评分增高同差的预后相关(HR=1.9 [1.6-2.1], p<10-4)。病人被分为低危（0分），中危（1-3分），高危（4-5分）。由于患者 脱落，282名中的269名患者可分为以下预后组：低危30例（11%），中危191例（71%），高危48例（18%）。中位随访28个月后，低危、中危、高危患者的中位OS分别为未达到，15.0个月和6.1个月(p<10-4)。在AZA-001临床试验验证的是175名高危MDS患者。除去AZA-001总体人群中的5例（3%）中危-1患者（移除他们未影响结论），与ATU人群相比，IPSS（中危-2 42%，高危46%，至少为中危-2 vs54%，43%，2%，p=0.15），并且红细胞输注依赖≥4 units/8 weeks (46 vs 45%, p=0.8)，循环中出现肿瘤细胞率为(51% vs 45%, p=0.4)，然而所有的AZA-001患者均为原发患者（ATU人群中占74%），之前未经治疗者(vs 10%在ATU人群中之前使用LD AraC)，具有好的PS评分（7% PS ≥2 vs在ATU人群中为21%, p<10-4）和好的细胞基因（好、中、差、不明细胞基因分别为47%, 21% 和27%，5%vs31%, 17%, 47%, 5%， p<10-4)。OS做为连续变量评对分进行了验证(HR=1.4 [1.2-1.7], p=0.0005)。由于丢失，AZA-001人群中的166名（95%）患者可以归于某一预后组中：27名（16%），123名（74%）和16名（10%）患者分别被分入低危、中危和高危组。中危随访时间为21月，评分为低危、中危、高危的患者中位OS分别为未达到。21.4月和14.3月(p=0.004)。因此得出结论：现在的人群评分系统是基于常规的预后因子（ECOG PS，红细胞输注需求，循环中肿瘤细胞及核型）作为生存的预测因素。另外，在一前瞻性多中心临床实验中，高度选择的高危MDS患者该评分成功得到了验证。基于更加精细化的生物学研究（包括基因甲基化状态）以评价使用AZA结局的预测因子将可能会出现。尤其是在最近的病人人群中(Itzykson, abstract also submitted to ASH 2010)，TET2突变可能可以更好预测在高危MDS患者中使用AZA的反应。

点评：高危的MDS是一个预后不良疾病，与传统的治疗方法相比，氮杂胞苷的出现使得这一疾病有了较好的治疗方法。但是如何预测氮杂胞苷治疗高危MDS的疗效，是许多医学专家探讨和研究的问题。本研究结果告诉了我们一个新的预测评分系统。