新的白血病研究成果

白血病新进展

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科 吕跃 刘盼盼 王科峰

 

异基因造血干细胞移植，克服了CD20表达在急性淋巴细胞白血病不良预后的影响中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科吕跃

CD20的表达与接受化学治疗的早期前体B急性淋巴细胞白血病（前B ALL）患者的早期复发和劣势生存相关。CD20的表达是否影响异基因造血干细胞移植（allo-HCT）后的疗效是未知的。我们分析了157例诊断时幼稚细胞表达CD20在第一次完全缓解期 CR1（57％）或第二次完全缓解期CR2的（43％）接受异基因干细胞移植的患者。在可评估的125例中，71例≥20岁。观察到58例患者有CD20的表达（46％）（52％的儿童，39％的成年人）。年龄之间，Ph+状态，诊断时白细胞计数和CD20阳性没有关联。接受异基因干细胞移植后，整组病人5年无病生存率（DFS）为48％，CD20+患者5年DFS为55％（95％CI为40-67％），CD20-患者5年DFS为43%（95％CI为30-54％）（p=0.15）。两组之间复发没有差异。这些结果可以作为一个参考来评估抗CD20疗法纳入到CD20+的ALL患者的干细胞移植。

blood-2010-07-294678 Blood March 17, 2011 vol. 117 no. 11 3010-3015

点评：CD20的表达与接受化学治疗的早期前体B急性淋巴细胞白血病（前B ALL）患者的早期复发和劣势生存相关。异基因造血干细胞移植，克服了CD20表达在急性淋巴细胞白血病不良预后的影响，这是治疗上的一个重要进展，将来有望将异基因造血干细胞移植用来治疗CD20表达阳性的在急性淋巴细胞白血病上，使其生存率得以提高。

 

 

抑制PTEN基因缺失引起的白血病的发生

众所周知多基因或分子改变与肿瘤干细胞形成和癌症的发展相关。 因此，针对这些突变的治疗可能预防癌症的发生。纵观我们先前建立Pten基因急性T-淋巴细胞白血病（T- ALL）的模型至重组激活基因1-的背景，我们证明缺乏可变的、多样性的、结合的重组 [V（D）J]完全消除Tcrα/δ- c - myc基因易位和T- ALL的发展，无论β- 钙粘连素是否激活。我们确定哺乳动物雷帕霉素（mTOR）为β-选择素的调节剂。雷帕霉素，mTOR的一个特定的抑制剂，改变营养检测并阻止T细胞由CD4- CD8-到CD4+ CD8 +的分化，该阶段是Tcrα/δ- c - myc基因易位的发生的时期。长期白血病前期Pten基因的小鼠雷帕霉素治疗可预防Tcrα/δ- c - myc基因易位和白血病干细胞（LSC）的形成，并阻止T - ALL的发展。然而，雷帕霉素单药不能抑制c-KitmidCD3+Lin−富含白血病干细胞的mTOR的信号转导消除这些细胞。我们的研究结果支持这一想法，防止白血病干细胞的形成和选择性靶向治疗LSCs是抗白血病治疗的有希望的治疗方法。

PNAS January 25, 2011 vol. 108 no. 4 1409-1414

点评：白血病的预防一直是研究者的一个重要话题。本研究提示，针对与白血病相关的基因异常，采取相应的手段，可以预防白血病的发生，这对将来进行白血病的预防具有重要的参考价值。

 

针对人类白血病和淋巴瘤NRP-1的治疗

靶向给药为癌症更安全和更有效的治疗提供了一个发展机会。在这项研究中，我们试图找出短的，细胞内化肽链配体，可作为在恶性血液病给药制剂的一种指示。通过对人类白血病细胞与组合噬菌体展示肽库的筛选，我们分离出一种肽序列，序列Phe-Phe/Tyr-Any-Leu-Arg-Ser(FF/YXLRS)，它结合到不同的白血病细胞株和从病人抽取的骨髓样本。肽序列通过受体介导的途径内化，我们进一步确定了相应受体是跨膜糖蛋白神经纤毛- 1(NRP-1)。此外，当肽序列串联整合到促凋亡序列D(KLAKLAK)2时我们观察到一个有效的抗白血病细胞的效应。最后，我们的结果证实NRP-1在人类白血病和淋巴瘤细胞株和从急性淋巴细胞白血病或急性髓细胞性白血病病人取得的骨髓标本较正常骨髓的病人明显表达。这些结果表明,NRP-1可以作为人类白血病和淋巴瘤一个潜在的配体导向的靶点,其前体药物CGFYWLRSC-GG-D(KLAKLAK)2有可能成为这种条件下的候选药物。

Blood January 20, 2011 vol. 117 no. 3 920-927

点评：急性淋巴细胞白血病或急性髓细胞性白血病的靶向治疗是白血病治疗的一个重要方向。本研究的结果提示NRP-1可以作为人类白血病和淋巴瘤一个潜在的配体导向的靶点，有望进一步研究成为新的靶向治疗药物。

 

儿童急性淋巴细胞白血病复发后的生存同初始治疗强度无关：

一项来自于Children"s Oncology Group的报告

   在新诊断的急性淋巴细胞白血病（ALL）的儿童中，使用强烈化疗已改善了无病生存（EFS）和总生存，然而复发后的结局仍然很差。人们猜测使用较轻化疗治疗后复发的患者，同使用较强化疗的患者相比，可能有更高的挽救率。在Children"s Oncology Group Study CCG-1961，对于治疗初诊的高危ALL儿童来说，诱导后的强化治疗（PII）使用增强方案较标准强度方案有明显较高的EFS和生存以及d7骨髓反应率（EFS/survival分别为 81.2%/88.7% vs 71.7%/83.4%）。这提供了一个评估接受了随机分配使用增强或标准强度PII治疗后复发的272名患者复发后生存（PRS）的机会。正如所期望的，早期复发的较晚期复发的PRS差，骨髓复发的较髓外复发的差，青少年较年龄过小者差，T系较B系差。然而，增强剂量的PII同标准强度的PII相比，3年PRS无差别(36.4% ± 5.7% vs 39.2% ± 4.1%; log rank P = .72)。在对复发时间、位置、年龄及免疫表型的亚组分析中也得到了相似的结果。这些发现提供了认识ALL复发机制的机会，并且同获得的对初始治疗很大程度无关的自发突变耐药亚克隆组的出现相一致。

Blood March 17, 2011 vol. 117 no. 11 3010-3015

点评：人们以往认为，新诊断的急性淋巴细胞白血病（ALL）的儿童中使用较轻化疗治疗后复发的患者，同使用较强化疗的患者相比，可能有更高的挽救率，但是本研究发现儿童急性淋巴细胞白血病复发后的生存同初始治疗强度无关。这一结论对于临床应用强烈化疗具有重要参考意义。

 

急性淋巴细胞白血病的化疗耐药需要hERG1通路并且可使用hERG1阻滞剂克服

骨髓间充质细胞（MSCs）可以保护白血病细胞免受化疗影响，从而增加了它们的生存率。我们研究了隐藏于ALL细胞中此类影响的潜在分子机制。ALL细胞同MSCs共同培养后，可诱使淋巴细胞胞膜表达hERG1通路的信号复合物，β1整联蛋白亚单位以及趋化因子受体CXC趋化受体-4.此类蛋白复合物的表达活化了胞外信号相关激酶1/2（ERK1/2）和磷酸肌醇3 激酶（PI3K）/AKT促存活信号通路。同时，ALL细胞对化疗所致凋亡也出现明显耐药。由于hERG1特异通路的阻滞剂减低了MSCs的保护作用，所以认为hERG1通路功能对启动促生存信号和产生药物耐药都有明显的作用。对移植了ALL细胞的NOD/SCID鼠使用该通路阻滞剂治疗后可减少白血病细胞的浸润，并且有更高的生存率。更重要的是，hERG1的阻断增强了皮质激素的治疗效果。我们的研究提供了在ALL患者中使用hERG1阻滞剂进行抗白血病治疗临床试验的理论基础。

Blood March 14, 2011 blood-2011-01-329573

点评：以往研究证明，骨髓间充质细胞（MSCs）可以保护白血病细胞免受化疗影响，从而增加了它们的生存率，但机制不明。本研究发现是通过hERG1通路起作用，进而提供了在ALL患者中使用hERG1阻滞剂进行抗白血病治疗临床试验的理论基础。