遗传性嗜铬细胞瘤

 10%-15%的嗜铬细胞瘤是由遗传因素引起，现已经发现多种遗传综合征和嗜铬细胞瘤有关，包括家族性嗜铬细胞瘤，多发内分泌肿瘤，神经纤维瘤病和Von Hippel-Lindau病等^[1]。遗传性嗜铬细胞瘤表现复杂, 多发内分泌肿瘤、Von Hippel-Lindau病等常常多器官发病，涉及普外、儿科、神经科、皮肤科等相关科室，容易延误诊治，致残率和致死率较高。遗传性嗜铬细胞瘤在诊断和处理上有一定特点，综述如下。中国医科大学附属第一医院泌尿外科宫大鑫

家族性嗜铬细胞瘤

Calkins和Howard(1947)首先报道了家族性嗜铬细胞瘤。近年来由于人们对该疾病有所认识，有关家族性嗜铬细胞瘤的报道日渐增多。家族性嗜铬细胞瘤可由不同类型的基因缺陷造成的，是一种常染色体显性遗传病，有高度外显率。目前，人们发现嗜铬细胞瘤患者存在多种遗传基因的异常^[2]。不同研究表明患者存在1号、3号和22号染色体杂合性缺失^[3-5]。另外一些研究表明家族性嗜铬细胞瘤和VHL基因、SDH基因的突变有关^[6,7]。

本病还可伴发其他少见的遗传性疾病,如多发性内分泌腺病综合征(MENⅡ型)，神经纤维瘤病、Von Hipple－Lindau病等^[8]。

家族性嗜铬细胞瘤约占嗜铬细胞瘤的6％－10％，其特点包括：①好发于儿童，发病年龄较早^[9]。②常为双侧发病^[10,11]，约占50％，双侧发生率可达75％，提示手术治疗时应探查双侧肾上腺。③同一家族的发病成员，发病年龄和肿瘤部位往往相同。④恶性率较低。⑤和一些家族性综合征的基因改变有关。

多发内分泌肿瘤

多发内分泌肿瘤Ⅱ型，又称多发内分泌腺瘤Ⅱ型（MENⅡ）分为2个亚型，MENⅡa及MENⅡb。

MENⅡa型又称Sipple综合征及多发内分泌腺瘤,该疾病起源于神经嵴细胞，是常染色体显性遗传病，由染色体10q11.2的原癌基因RET的突变所致,包括甲状腺髓样癌，嗜铬细胞瘤和甲状旁腺腺瘤三联症^[12]。3种病变发生率分别为80%～100%、50%～80%和5%～20% ^[13]。甲状旁腺腺瘤是由于甲状腺髓样癌的滤泡旁细胞分泌降钙素，导致血钙降低，刺激甲状旁腺增生或者产生腺瘤。甲状腺髓样癌及甲状旁腺机能亢进者，应注意有否存在嗜铬细胞瘤。

MENⅡa多累及两个或两个以上腺体，出现该腺体疾病症状。Howe^[14]等报道3种腺体发病有以下形式：①只有甲状腺髓样癌（MTC），占51.2%。②甲状腺髓样癌+嗜铬细胞瘤，占17.4%。③甲状腺髓样癌+甲旁亢，占10.5%。④甲状腺髓样癌+嗜铬细胞瘤+甲旁亢，占20.9%。

MENⅡb型（MEN III，粘膜神经瘤综合征）包括嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、粘膜神经瘤、角膜神经增粗、神经节瘤病、类马凡征面容、体型。MEN-Ⅱb大多表现为粘膜神经瘤，病变为小的发亮肿物，常见于唇，舌，颊粘膜。特征性的表现为肥厚的眼睑和口唇。胃肠道累及常见的表现为便秘、腹泻等。尽管患者在很小年龄就会有粘膜瘤、特征性面容或胃肠道功能紊乱表现，但大多数患者是在较大年龄时由于发现了甲状腺髓样癌或者嗜铬细胞瘤而被诊断为此病。

近50％的患者有MENⅡb综合征表现：粘膜神经瘤、嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌。10％的患者仅有神经瘤和嗜铬细胞瘤。MENⅡb中的甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤和MENⅡa相似，多为双侧和多中心发病。

MENⅡ可表现家族性发病，也可为散在性发病；累及的3个内分泌腺体可先后发病，亦可同时发病，临床表现复杂。特点：①临床表现虽因组合的肿瘤不同而异，但常以某一突出症状就诊，其中以甲状腺肿块居多。②甲状腺髓样癌发生率约80％，发病年龄早，恶性程度高、转移早，常伴有异位ACTH综合征等症状。③肾上腺嗜铬细胞瘤的发生率为50％～80％，发病年龄相对较晚，发病前常有肾上腺髓质增生开始。肾上腺外嗜铬细胞瘤较少见。恶性嗜铬细胞瘤也少见，但是局部复发的倾向较高。④甲状旁腺增生常有泌尿系统结石、骨质疏松等临床表现。

怀疑MENⅡ时应行B超及CT检查甲状腺及肾上腺，以了解甲状腺髓样癌及嗜铬细胞瘤的大小、部位、数目，与周围器官的关系及有无淋巴结转移。MENⅡa患者均有甲状腺髓样癌，为本病诊断关键，其特征为甲状腺髓样癌产生降钙素。降钙素测定，尤其是五肽胃泌素激发降钙素分泌试验，对早期复发及转移者有特异价值。尿儿茶酚胺及代谢产物VMA测定是定性诊断嗜铬细胞瘤较好的方法。其中尿中的游离肾上腺素增高是诊断MEN-Ⅱa嗜铬细胞瘤最敏感的指标。疾病早期VMA可能正常。 MEN-Ⅱa的嗜铬细胞瘤产生大量肾上腺素可能是疾病早期的唯一异常表现。高血压发作常呈阵发性。嗜铬细胞瘤无症状者相对较多。

诊断MENⅡ时应注意以下方面：①多种内分泌激素的增高，如血钙、降钙素、血及儿茶酚、VMA等增高，应考虑MEN可能。②甲状腺肿块针刺细胞学检查对甲状腺髓样癌由特异价值。③甲状腺髓样癌及嗜铬细胞瘤多为甲状腺及肾上腺双侧叶病变，且有家族倾向，故对有MENⅡ阳性家族史患者， 发现一侧甲状腺或(和)肾上腺肿物时应仔细检查对侧；对于无MENⅡ家族史，如发现双侧多病灶甲状腺或(和)肾上腺肿块应警惕MENⅡ的存在，并定期随访其家族成员。④甲状腺髓样癌可合并无症状的嗜铬细胞瘤，不能忽视嗜铬细胞瘤的检查。⑤由于MENⅡa与巨结肠综合征都存在RET基因外显子10突变，且易合并存在，故诊断MENⅡa 时，应考虑有无合并巨结肠，并对MENⅡa家属进行定期随访；而发现巨结肠者，亦应考虑有无合并MENⅡa。 ⑥ RET基因检查简单准确，是诊断MEN的金标准^[15]。

MENⅡ治疗主要以手术为主。在切除甲状腺髓样癌前，应查明有无嗜铬细胞瘤。若两者同时存在，先行嗜铬细胞瘤切除，2周后再行甲状腺切除^[15]。即使嗜铬细胞瘤无症状，也应该先处理嗜铬细胞瘤。对切除双侧肾上腺者应充分作好术前准备，必要时可留少量正常肾上腺组织^[16]。

MEN II 患者在一侧肾上腺切除后对侧发生嗜铬细胞瘤的几率约为50%，因此治疗后随访十分重要。术后1、3、6、12个月测定降钙素，以后每年测定一次，术后监测至少持续30年。如降钙素持续不降，可能有肿瘤残存或转移。对于MENⅡ患者的家族成员，亦应定期检查。B超及CT可作为随访的首选方法，必要时可行五肽胃泌素刺激后降钙素测定及RET基因突变检测^[17]。

神经纤维瘤病

神经纤维瘤病，又称von Recklinghausen病，是由于NF1等位基因突变所引起^[18]，患者嗜铬细胞瘤的患病率约为0.1％－5.7％^[19]。嗜铬细胞瘤患者中，5％伴有von Recklinghausen病。患者皮肤可见许多小肿瘤及淡褐色斑块，常有血管畸形，如主动脉缩窄、肾动脉狭窄或肾动脉瘤等。Walther^[19]等对1966-1999年全球关于该病的报道进行了回顾分析，84%伴发嗜铬细胞瘤为孤立病变，9.6%为双侧病变，6.1%为异位嗜铬细胞瘤。78%的患者有嗜铬细胞瘤相关的症状或者高血压。87％的肿瘤摄取间位碘苄胍。6％的患者死于怀孕、手术、高血压危象。8.8%的患者患有胃肠道类癌，11.5%有嗜铬细胞瘤转移或者局部浸润症状。建议对神经纤维瘤病中高血压患者进行嗜铬细胞瘤筛选，防止在激发发作处置或怀孕中发生危险。

目前已经能够对神经纤维瘤病进行基因检测，但是诊断还是主要依靠临床表现。由于NF1基因突变位点较多，无法进行特异性突变检测^[20]。最近文献表明儿童神经纤维瘤病的表现和其父母相似^[21]。

Von Hippel-Lindau病

Von Hippel-Lindau病，是一种常染色体遗传性疾病，由染色体3p25的抑癌基因（VHL）缺失或者突变所造成^[22]。患者子女发病几率为50%，男女发病率相等。平均发病年龄26.3-30.9岁。临床表现有中枢神经系统血管母细胞瘤44%-72%、视网膜血管瘤45%-59%、肾囊肿59%-63%、肾细胞癌40-70%、嗜铬细胞瘤和附睾囊腺瘤等。临床上将不含有嗜铬细胞瘤的VHL病称为Ⅰ型VHL病，含有嗜铬细胞瘤的VHL病称为Ⅱ型VHL病。在某些家族中，嗜铬细胞瘤可能是VHL的唯一表现^[23]。

约20%的VHL病患者患有嗜铬细胞瘤，且发病只限于特定家庭，可能与VHL基因特定位点的突变有关。VHL综合征嗜铬细胞瘤多数位于肾上腺内，组织学上与散发性嗜铬细胞瘤鉴别困难，但具有早发、双侧多灶的特点。VHL嗜铬细胞瘤多为良性，如位于肾上腺内，可行肿瘤剔除术代替肾上腺全切术^[24，25]。

嗜铬细胞瘤常常和等位基因的突变有关，而不是缺失。一组130例嗜铬细胞瘤的报道，43例为VHL病，其中38例仅表现为嗜铬细胞瘤。建议对嗜铬细胞瘤的患者及家庭成员进行VHL病的筛选和监控。对于VHL病的患者和家庭成员也应该监控嗜铬细胞瘤的发生。每1-2年检查1次尿儿茶酚胺。

 

  

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