药物治疗成骨不全的文献

专家整理出来的很多文献，整理人：任秀智（天津医院）

Speiser复习文献，综述双磷酸盐类药物在儿童的应用。
目前美国FDA共批准了7个双膦酸盐类药物，用以治疗成人骨质疏松症，Paget病，转移性骨病。最近开始用以治疗儿童脆骨病、纤维结构不良并获得初步成功，但尚需进一步远期疗效研究。 九江学院临床医学院骨科朱述浪
Zeitlin 综述了对脆骨病患儿的现代治疗。OI的典型表现为骨质脆弱。目前OI被分为7型。在大部分病例，可发现编码I型胶原的2个基因中的突变。但在最近描述的V，VI，VII型中未见这种突变。这些病例可见其他类型的蛋白质缺陷（Bruck, and osteoporosis -pseudoglioma syndromes）。脆骨病患儿的骨质脆弱是由于：骨量减少、骨组织排列紊乱、骨形态异常（大小和形状）。组织学观察发现其骨代谢率增加。这为利用双磷酸盐药物以降低由破骨细胞介导的骨吸收从而治疗脆骨病提供了依据。该治疗初步结果获得成功。周期性静脉注射Pamidronate可降低骨疼痛和骨折率，增加骨密度和提高活动水平，副作用少。其对骨的作用包括：增大椎体，使皮质骨变厚。这使长骨可接受矫形截骨髓内固定治疗，及椎旁器械固定。治疗过程中还需要专门的作业及康复理疗。在能解决根本问题之前，这种治疗是主要的治疗手段。
Rauch 综述了脆骨病的治疗，建议应早期采用双磷酸盐类药物。
Shaw，在1997年共24篇文献关于双膦酸盐药物在儿童的应用。2005年增加至100篇。
Zacharin 对18例患儿（1.4岁－14.5岁，III型和IV型）采用Pamidronate治疗2年。每4月静脉注射1次，每次连续3天, 1 mg/kg/day for 3 days。测量骨转换率，骨密度，椎体形态和皮肤活检观察胶原成熟情况。结果11例治疗2年，3例多治疗20月。所有患儿疼痛停止，活动能力改善，骨折率下降。骨转换下降但无明显差异。腰椎骨密度增加2年时平均增加 124.7 +/- 75.7% (Z score mean -5.08 +/- 1.27, to -3.30 +/- 1.71, p <0.001)，病变严重的患儿增加最明显，138 +/- 50.6% (严重), 62.47 +/- 22.9% (轻微)。L4椎体高度平均增加68.5％，in vertebral area of 85.4%。大部分患儿电泳显示I型胶原a链泳动慢，或I型胶原分泌少，提示结构性改变，螺旋链断裂。治疗结果与基因显形严重程度、开始治疗时的年龄无关(r2 = 0.14)。
Baroncelli综述了儿童骨质疏松及药物治疗。骨量在儿童期增加迅速，集聚主要在青春期，此阶段集聚骨量的40％，在青春后期达最大骨量，若峰值不足，则日后患骨质疏松的危险大，所以在儿童期应早期开始治疗，双膦酸盐类药物在儿童得到越来越多的应用。
Munns 观察pamidronate从婴儿期开始治疗的作用。共29例，I型3例，III型14例，IV型12例，均从2岁前开始治疗（开始治疗时年龄6月，2周～23月）治疗3年（每年剂量9 mg/kg)。与历史上29例相似类型和年龄对照组比较 。24例治疗者和24例未治疗者行髂骨组织形态学检查。结果：腰椎形态(L(1)-L(4))测量表明治疗组椎体形态保存的更好。腰椎areal 和volumetric骨密度明显增加(+110 and +96%, respectively) 椎骨体积明显增加(+26%) 。 至于活动功能，the  Pediatric Evaluation of Disability Inventory gross motor score 治疗组高 50％ (p < 0.001)。髂骨组织形态学研究表明治疗组皮质厚度高61％，松质骨体积高89％。治疗组单位骨表面骨形成速度只是未治疗组的17％。结论：研究表明从婴儿期开始周期性注射pamidronate可改善骨强度及患儿行动能力，但也明显抑制了骨转换。所以婴儿期治疗仅限于中、重度脆骨病患儿。
Forin采用Pamidronate治疗29例患儿（平均年龄8.7岁）。接受3－13个疗程（平均6），剂量0.5 mg/kg/day (小于2岁)，2岁以上 1 mg/kg/day ，每疗程3天。疗程间隔2岁以下2月，儿童4月。平均随访16月。患儿均每天补充钙和Vit D，及康复理疗。治疗前及每疗程前评估。第一疗程后疼痛即明显下降。平均骨折率婴儿从15/年降至0.5/年，儿童从2.0/年降至1/年。碱性磷酸酶下降31.2％，N-telopeptide collagen cross-links 下降了 61.8% (P < 0.001)。脊柱骨密度平均增加55.4％，Z值从平均 -4.7增加到平均 -2.6 (P < 0.001)。股骨颈骨密度平均增加16％。L1－L4 的area平均增加21.5％(P < 0.001).。未发现对生长和骨折愈合有副作用。1例婴儿见症状性低血钙及一过性急性期反应。
Rauch研究了Pamidronate（帕米磷酸钠；阿可达，DisodiQnl）治疗脆骨病3年以上停药后的反应。12对患儿，每组间年龄、OI严重程度、Pamidronate治疗时间均相似。1组停药后另1组继续用药。共研究38例患儿（平均年龄13.8岁）。观察停药2年后的改变。观察指标：腰椎骨矿含量和局部骨密度、骨代谢的生化指标、骨折率、及临床评估。停药后骨吸收活性增加。两组间骨矿均增加。骨密度Z值未治疗组下降，继续治疗组增加。两组间骨折率和功能水平相似。虽然停药后骨吸收活性增加，但比未经Pamidronate治疗组仍显著为低；骨矿含量和骨密度仍增加，但骨密度Z值降低。继续生长的患儿，其变化明显。结论：停药2年后，骨代谢仍被抑制，骨量停药后仍增加，但腰椎骨密度与健康人相比增加较少。这些改变的程度受生长的影响。
Rauch 观察了长期Pamidronate治疗对患儿骨组织形态学的影响。25例中度至重度脆骨病患儿，女孩7例，男18例，年龄1.4岁至15.3岁。静脉注射pamidronate 9 mg/kg/年。治疗开始时以及治疗2.7 +/- 0.5年，5.5 +/- 0.7年后行髂骨活检和椎体骨密度测定。骨密度第二次测定时增加72％，但第三次测定时仅增加24％。第二次检查时骨皮质宽度和松质骨量分别增加87％和38％。其后皮质宽度增加不明显，但松质骨量轻度增加。开始治疗后骨小梁表面骨生成率下降70％，在第二阶段进一步下降。结论：pamidronate 治疗在开始治疗的2－4年内取得最大效果。
Fleming利用Pamidronate治疗1例9岁V型脆骨病患儿。该患儿从3岁开始多次骨折，从婴儿期既有双侧肘关节脱位。经低剂量周期性静脉注射pamidronate后，骨密度增加，骨折率下降，骨质疏松症状消失。
Zeitlin观察Pamidronate治疗V型脆骨病的疗效。11例V型脆骨病治疗2年（开始治疗时年龄1.8岁－15.0岁，6例女孩）。剂量每年累积量9 mg/kg，分次静脉注射。第一次注射时可有发热、轻度低钙血症。治疗2年，尿N-terminal telopeptide of type I collagen下降50％。腰椎的size and volumetric 骨密度与同年龄同性别参照组相比均有明显增加 (P < 0.05 in both cases)。髂骨组织形态学观察显示皮质骨厚度增加86％。身高的年龄相关Z值无明显改变。治疗前骨折率1.5/年，治疗2年中降至0.5/年。4例行走功能改善，其余无改变。
Letocha对III型和IV型OI患儿进行了随机对照研究。18例患儿（4－13岁）。第一年对照研究，9例Pamidronate治疗(10 mg/m2/day 静脉输入连续3天，每3月一次)，每组中4例还同时注射重组生长素(rGH) (0.06 mg/kg/day 每周6天)。治疗组中7例，1年后又接受6－21月治疗。所有患儿都行L1-L4 DXA, spine QCT, 脊柱X片，肌肉骨骼及功能测定。结果：第一年，同对照组相比治疗组L1-L4 DXA z score (p < 0.001)，L1-L4 mid-vertebral height (p = 0.014) and total vertebral area (p = 0.003)明显增加。在后续治疗中，同12月时数值相比，DXA z scores and vertebral heights and areas增加不明显。第一年中，上肢骨折率明显下降(p = 0.04)，但下肢骨折率下降不明显(p = 0.09)。Gross motor function, 肌力和疼痛在第一年和后续治疗中改变不大。结论：对照研究证实对于III型和IV型脆骨病患儿，短期pamidronate治疗后对脊柱有益。Pamidronate增加L1-L4 vertebral DXA降低脊柱压缩骨折和上肢骨折。但在继续治疗阶段脊柱指标不再改善。治疗组下肢长骨骨折率无明显下降，生长无明显促进，活动能力和肌力、疼痛亦无明显改善。个体对于治疗的反应存在明显差异。
　　  Unal 报道1例8岁OI患儿口服alendronate治疗效果满意。
Seikaly研究了Alendronate对脆骨病患儿生活质量的影响。20例I，III，和IV型脆骨病患儿入组研究。17例完成试验。15例III和IV型患儿观察其生活质量（ total mobility (PEDI), self-care (WeeFIM), well-being, 疼痛和使用止痛药物）。口服Alendronate治疗1年后，椎体骨密度Z值为0.89 +/- 0.19 ，对照组为 -0.12 +/- 0.14（ P<0.001）。所有的生活质量指标除活动性外，均有改善。身高z 值亦改善（0.41 +/- 0.21 ，对照组 -0.09 +/- 0.11, P < 0.05)。Alendronate治疗不改变血清钙、osteocalcin,甲状旁腺激素(PTH), 1, 5 (OH)2 vitamin D,胆固醇, 或尿羟脯氨酸。Alendronate 降低 56% urinary cross-linked N-telopeptide of type 1 collagen divided by urinary creatinine (uNTX/uCr)。每日口服Alendronate耐受性好，仅2例轻度胃肠道不适，调整剂量后改善。改治疗安全有效，可改善患儿生活质量。
    Cho采用Alendronate治疗9例男孩，7例女孩，平均年龄9.5岁，治疗4年。骨折率下降，半数以上的患儿活动功能改善。骨密度明显增加，塌陷的椎体恢复高度。尿钙和骨吸收标志物明显下降。髂骨活检显示初级松质骨扩张伴大量多核细胞（an expanded primary spongiosa area with numerous multinucleated cells）。这表明口服Alendronate治疗后引起生化、X片和组织学改变以及临床改善。该治疗安全有效。
Vyskocil采用Alendronate治疗脆骨病患儿，共30例，女16例，男14例。开始治疗时年龄10.7+/- 6.0岁（4－16岁），I型22例，III型2例，IV型6例。剂量4－10岁患儿，5 mg/day，大于10岁10 mg/day，治疗3年。治疗1年后发现局部骨密度和容积骨密度有明显增加，Z-scores (from -2.03 +/- 1.51 to -1.04 +/- 1.20, and from -1.91 +/- 1.38 to -1.33 +/- 1.30, respectively, P < 0.001)，同时骨折率明显下降(from 3.77 +/- 1.57 to 0.13 +/- 0.57, P < 0.000001)，疼痛减轻(from 3.83 +/- 1.44 days of pain/week to 0.73 +/- 0.77, P < 0.000001)，活动改善(P < 0.00002)。继续治疗2年后，改变不明显，但与治疗前相比仍有显著性差异(P < 0.003, P < 0.004, P < 0.000001, P < 0.000001 and P < 0.00001, respectively)。骨转换的标志物(尿脱氧吡啶诺林－urinary deoxypyridinoline 和血清osteocalcin)治疗3年后明显下降(P < 0.003 and 0.004, respectively)。治疗过程中未发现副作用。
Dimeglio对大于3岁的OI患儿按骨龄、青春期、OI类型分组，随后随机口服alendronate （1 mg/kg /day）或静脉注射pamidronate （3 mg/kg/4 months）。共18例治疗18月：9例口服alendronate, 9例静脉注射pamidronate。主要改变为BMD增加，次要改变包括骨代谢改变、骨折率下降以及生长。结果两组均全身和腰椎BMD均增加，骨代谢指标下降，生长加速。两组骨折率均下降。轻型（I型）脆骨病者BMD和生长效果更明显，年龄和青春期影响不大。结论：口服或静脉注射双磷酸盐药物对脆骨病患儿均有效，尤其轻型病例效果更明显。
McQuade利用第三代双磷酸盐药物(zoledonic acid)治疗Perthes病。
Gatti 进行了3年的随机对照研究。64例患儿，男孩6－11岁，女孩6－9岁，随机分为治疗组静脉注射neridronate(2 mg/kg infused IV in 30 minutes every 3 months)和无治疗，比例为2：1。对照组在第一年末采用同样的治疗。观察BMD and projected bone areas, as measured by DXA, at spine and hip, height,前瞻性和回顾性（随机治疗2年前的）骨折率。第一年末脊柱和骨盆BMD对照组增加3.5-5.7%，治疗组增加18-25% (p < 0.001 versus controls)，随后的2年治疗中，所有的患儿BMD每年增加10-25%。Height and the DXA-derived projected area of lumbar spine 在第一年增加明显(<0.01 and <0.05, respectively). Both height and spine projected area 在治疗组持续增加直到接近正常儿童数值。在第一年治疗中，对照组 45% ，治疗组27% 出现脊柱外骨折。但差异无统计学意义(p = 0.2)。对照组22例骨折数18次，治疗组13次(relative risk, 0.36; 95% CI, 0.15-0.87; p < 0.05).结论：对青春前期脆骨病患儿，4月注射一次neridronate可明显增加BMD，降低骨折。
根据骨吸收和骨形成偶联的骨偶联理论，长期抑制骨吸收，会影响骨再建周期中的骨形成，导致骨质老化，骨的脆性增加。
Pizones观察7例患儿（6例男孩），年龄11.4 +/- 5.95 years，在开始pamidronate  (9 mg/kg/y)或Alendronate(5 or 10 mg/d)治疗后，随访2.5 +/- 0.84年。治疗后2.33 +/- 4.14 months内24处骨行矫形治疗，每骨平均1.6 +/- 0.84处截骨。术后26.1 +/- 32.28 days开始行走。8％因为在固定的下方骨折需要再次手术。1处骨折，1处股骨近端截骨假关节形成（14％，同OI人群几率）。结果表明双磷酸盐治疗不影响骨折愈合。
King 在动物试验中采用重组生长素治疗OI动物模型，获得改善。全身应用生长素后增加了脊柱和股骨长度。Femur BMC, 横断面积和 BMD增加。脊柱BMC和横断面积小量增加。生物力学测试显示股骨干中段的结构和材料性质获得改善。heterozygous Cola2oim mutant mice的成骨细胞只产生一半数量的alpha2链。 该鼠表现为轻度脆骨病，其股骨和脊椎在低于正常值的暴力下即可折断。材料与方法：对3－12周间的oim/+ mice每周6天皮下注射重组生长素或生理盐水。结果：治疗组体重增加和骨骼生长明显。股骨和脊柱增长明显。股骨干中段皮质BMD (2.2%), BMC (15.5%), 和横断面积 (13%)增加明显。 Increases in the same cortical bone parameters were measured in the metaphyseal region of the femur and in tail vertebrae, but lumbar vertebrae showed significant increases in BMC (9.6%) and cross-sectional area (10.1%) of trabecular bone. 三点弯曲试验显示股骨干中段功能改善。GH 治疗增加骨强度 (23.7%),最大载荷(30.8%),在最大载荷前吸收的能量(44.5%), 骨折前吸收的能量(40.4%)。 骨组织承受最大应力增加 14.1%。结论该治疗虽不能解决基因突变，但通过增加骨长度，横断面积，BMD，BMC，结构力学改善强度。试验支持在儿童采用GH治疗。

Chevrel 观察成人脆骨病患者。采用随机、双盲、对照试验观察64例。口服Alendronate 10mg每天，1 g 钙、800 U Vit D。治疗组腰椎BMD 增加10.1+/－9.8％（P<0.001），对照组增加0.7+/－ 5.7%。髋臼BMD增加3.3＋/? 0.5％（P＝0.001），对照组下降0.3＋/－0.6％。两组间听力无改变，治疗组骨吸收和生成活性下降明显（P<0.001）。无明显副作用，但治疗组有轻度上消化道症状。
Iwamoto 报道了日本采用Etidronate治疗成人I型脆骨病。
双膦酸盐药物可降低脆骨病骨折危险性70－90％。此点不能单纯靠骨密度增加值来解释，可能还与骨结构改变有关。Gatti采用neridronate治疗成人患者，测量非优势侧桡骨pQCT measurements。采用neridronate 和钙、VitD治疗组桡骨远端total volumetric BMD与仅钙、VitD治疗组相比增加明显。两组间trabecular BMD and in volumetric cortical density无明显差异。在neridronate 治疗组横断面面积与治疗前和对照组相比增加明显。这一改变使抗弯曲指数增加20％（bending breaking resistance index ，BBRI)。

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