抗抑郁药临床治疗的选择[转载]

抗抑郁药临床治疗的选择

季建林

复旦大学附属中山医院心理医学科

20余年来，随着神经生物学与精神药理学的研究深入，抗抑郁药的研发取得了长足发展，有10余种新一代抗抑郁药应用于临床，大大改变了过去多年来三环类抗抑郁药（TCAs）一统天下的局面。本文将从循证医学的角度复习近年来的研究，为临床治疗抑郁障碍的药物选用提供一些参考。江西省精神病医院精神科朱健民

1美国最新指南的简介

由Gelenberg教授牵头编写的美国精神病协会（APA）《抑郁障碍患者治疗实践指南，第3版》（Practice guideline for the treatment of patients with major deressive disorder, 3^rd edition）于2010年5月完成定稿，并在10月正式出版^[1]。它是在系统复习1999年1月至2006年12月发表的英文文献基础上对第2版指南进行了修订。

1.1  A部分治疗推荐

包括一般建议与特别建议，其中第1部分归纳了针对不同严重程度抑郁障碍患者的总的治疗推荐考虑，强调急性期治疗的目标为临床治愈（remission），恢复患者原有的社会功能水平。如抑郁发作急性期治疗6～12周，巩固期治疗4～9月，如≥3次抑郁发作者需考虑维持或长期治疗；抗抑郁药治疗适用于各种不同严重程度的抑郁障碍（包括伴或不伴精神病性症状），而心理治疗（现有证据推荐为认知行为治疗与人际心理治疗）仅适用于轻到中度抑郁障碍患者。第2部分为针对具体患者如何制订治疗方案，包括治疗关系的建立、治疗依从性、评估自杀危险、平衡疗效副反应-成本之间的关系等；治疗医师必须在治疗过程中兼顾考虑下述问题：患者的症状（包括功能状态与生活质量）、对自我与他人的危险、“转躁”的迹象、其他精神科问题（如酒精依赖和其他精神活性物质滥用）、内科共病、疗效与副反应等。第3部分为特殊临床问题的治疗推荐，如老年、共病人格障碍、疼痛、帕金森病、癫痫，以及围绝经女性患者等抗抑郁药治疗宜选用5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制药（SNRIs，如文拉法辛缓释剂），共病心脏病和卒中等抑郁障碍患者宜选用舍曲林、西酞普兰等。

1.2 B部分背景资料与证据来源

就有关抑郁障碍的临床一般特点、病程、流行病学资料等进行了文献习，并系统分析与提供了A部分中治疗推荐的相关文献证据。如系统文献复习显示，5-羟色胺再摄取抑制药（SSRIs，如氟西汀、帕罗西汀等）、SNRIs（包括文拉法辛、去甲文拉法辛和度洛西汀）、米氮平、安非他酮为绝大多数抑郁症患者的最佳选择；临床疗效肯定证据较多的主要为米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛缓释药、舍曲林；来自28个RCTs研究的系统评价研究显示，文拉法辛对抑郁、焦虑的评分改善优于氟西汀，对焦虑的评分改善优于帕罗西汀[2]；132个RCTs研究荟萃分析显示，氟西汀与SNRIs等比较时，文拉法辛优于氟西汀；氟西汀与其它SSRIs比较时，舍曲林优于氟西汀[3]。在1项维持期治疗2年的对照研究（PREVENT）中，维持治疗第1年时预防抑郁复发的可能性：文拉法辛缓释剂组77%，安慰剂组58%；维持治疗第2年时预防抑郁复发的可能性：文拉法辛缓释剂组92%，安慰剂组55%；维持治疗第2年时，文拉法辛组少于10%复发，而氟西汀组有1/3复发[4,5]。

2抗抑郁药之间疗效的荟萃分析

2009年的英国《柳叶刀》登载了意大利学者Cipriani教授与多国学者合作（包括意大利、日本、英国和希腊等）的1篇系统综述^[6]，选取了目前临床常用的12种新一代抗抑郁药，分别为安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛，评价其在成人抑郁症急性期治疗中相互间对照研究的疗效（排除与安慰剂对照，以及产后抑郁症）。截止到2007年11月30日，共检索到117项随机对照研究符合多药治疗荟萃分析入组标准。疗效评估标准为：①8周治疗为限，如无8周资料，则以原始研究资料中6～12周期间的评估作为本研究急性期疗效的最终评估②有效：汉密尔顿抑郁量表（HDRS）、蒙哥马利-奥斯伯格抑郁量表（MADRS）评分较基线改善≥50%，或临床大体印象量表（CGI）明显改善；如果上述3个量表评分均有改善，仅选HDRS评分作为研究指标；③治疗中断（可接受性）：患者在最初8周治疗期间因任何原因而中断研究（脱落或失访）的人数；④剂量：以氟西汀为参照药物（因为它是第一个在欧美上市的新一代抗抑郁药），根据Gartlehner等提出的剂量对应方案，将符合治疗抑郁症的可比较对应剂量范围的各药物研究纳入[7]。

2.1疗效

从药物相互间直接比较疗效的文献报道来看，艾司西酞普兰优于西酞普兰，西酞普兰优于瑞波西汀和帕罗西汀，米氮平优于氟西汀和文拉法辛，舍曲林优于氟西汀，文拉法辛优于氟西汀与氟伏沙明。

如果作多药治疗的荟萃分析比较，则艾司西酞普兰、米氮平、舍曲林和文拉法辛的疗效显著优于度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和瑞波西汀，而瑞波西汀是12种新一代抗抑郁药中疗效最不显著的药物。

对12种抗抑郁药物作进一步治疗疗效的累积排序分析，发现米氮平（24.4%）、艾司西酞普兰（23.7%）、文拉法辛（22.3%）、舍曲林（20.3%）是最有效的治疗药物。

2. 2可接受性

若根据可接受性来选择最佳治疗药物，则艾司西酞普兰（27.6%）、舍曲林（21.3%）、安非他酮（19.3%）、西酞普兰（18.7%）是耐受性累积排序靠前的药物。

作者对其中42项研究的各自脱落率比较发现，氟西汀的耐受性好于瑞波西汀，西酞普兰优于舍曲林。如果作多药治疗的荟萃分析，在可接受性方面，度洛西汀和帕罗西汀的耐受性差于艾司西酞普兰与舍曲林；氟伏沙明耐受性差于西酞普兰、艾司西酞普兰和舍曲林；文拉法辛差于艾司西酞普兰；瑞波西汀的耐受性差于许多其他抗抑郁药（如安非他酮、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀和舍曲林）；而艾司西酞普兰与舍曲林的耐受性优于度洛西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和瑞波西汀。

2.3评论

本研究并未作有关药物不良反应、毒性作用、停药症状和社会功能等方面的分析，仅仅是从临床应用这个角度，权衡疗效与可接受性，作者提出艾司西酞普兰和舍曲林或许是中度至重度抑郁症患者急性期的治疗首选。

本研究的疗效评估是以8周作为急性期治疗的终点，临床医师需要清醒地认识到若选择6周或16～24周的治疗结果来评价，其结论可能完全不一样。在许多系统综述中，疗效估计的真实性是有限的，因为它是来自多项随访时间长短不一的研究。不过，值得说明的是，该研究是迄今为止首次预先确定随访时间（将8周定义为急性期疗效判断时点）作为文献入组筛选标准来评价比较不同抗抑郁药疗效的系统综述。

在循证医学的证据中往往也存在着项目资助的偏倚（希望有利于公司资助方的商业利润），疗效证据亦偏向于所提供资助研究的产品。虽然本研究的文献荟萃分析未得到任何公司的项目资助，但由于所比较的最新的几个抗抑郁药（如米氮平、艾司西酞普兰、安非他酮和度洛西汀）的绝大多数研究是由制药公司资助的上市产品，因此本研究结论可能存在原始数据来源的偏倚。需要注意的是，多药治疗荟萃分析的结果与两药之间的直接比较（如艾司西酞普兰与西酞普兰，米氮平与文拉法辛）结果往往会存在不一致，需要具体情况具体分析。不过，该研究均做了这两种方法来比较药物之间的异同，但仍存在各原始研究文献本身的不足（如剂量不一致问题），这一定程度上影响了分析结果的真实性。

3抑郁障碍亚型用药推荐

根据循证医学的证据等级，综合国内外的相关文献[8-9]，拟建议如下。

3.1抑郁障碍药物治疗的一般推荐

首选：SSRIs,SNRIs,阿戈美拉汀，安非他酮、米氮平（1级证据）。 文拉法辛有较高的临床治愈率、艾司西酞普兰治疗严重抑郁症（1级证据）。次选：TCAs中的阿米替林与氯米帕明治疗住院抑郁症患者较SSRIs有效（但需考虑安全性与耐受性问题）（2级证据）。三选：其他TCAs与单胺氧化酶抑制药（MAOIs，一般不主张，因为安全性与耐受性问题）（2级证据）。   

 3.2非典型抑郁症的治疗推荐

首选氟西汀、舍曲林（以及其他SSRIs也可以）,吗洛贝胺(2级证据)。次选苯乙肼（由于耐受性较差，较少选用）（2级证据）。三选丙米嗪（2级证据）。

3.3内源性（严重）抑郁症的治疗推荐

首选：米氮平、帕罗西汀、文拉法辛（1级证据）。次选：氯米帕明、度洛西汀、去甲替林（1级证据）。三选：西酞普兰、氟西汀、吗洛贝胺（2级证据）。

3.4精神病性抑郁症的治疗推荐

首选：电抽搐治疗（ECT，1级证据）， 抗精神病药+抗抑郁药（如奥氮平或利培酮+SSRI或者+SNRI）（2级证据）。次选：典型抗精神病药+阿米替林（2级证据），      Mifepristone + 抗抑郁药（2级证据）。不推荐：SSRIs单一治疗（2级证据，但限于临床支持）。

3.5冬季抑郁症的治疗推荐

首选：光照治疗、氟西汀、安非他酮缓释剂（用于预防）（1级证据）.次选：吗洛贝胺、舍曲林（2级证据）。三选：阿戈美拉汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、Tranylcypromine（3级证据）。

3.6焦虑性抑郁症的治疗推荐

首选：西酞普兰、艾司西酞普兰、米氮平、吗洛贝胺、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、阿戈美拉汀（1级证据）。次选：阿米替林、氟西汀、丙米嗪、曲唑酮（1级证据）。不推荐：劳拉西泮或其他二氮卓类（2级证据）。

3.7慢性抑郁症／恶劣心境障碍的治疗推荐

首选：氟西汀、氟伏沙明、吗洛贝胺、帕罗西汀、舍曲林（2级证据）。次选：去甲丙咪嗪、丙咪嗪（2级证据）。三选：米氮平、文拉法辛（3级证据）。

3.8轻度抑郁与复发性一过性抑郁障碍的治疗推荐^*

轻度抑郁症（有抑郁心境，伴1?3项其他抑郁症状，但病程持续至少2周）。

首选：帕罗西汀（2级证据）。次选：氟伏沙明（3级证据）、麦普替林（2级证据）。

复发性一过性抑郁障碍（症状严重程度达到抑郁发作诊断标准，但病程不足2周，但至少持续2d）。不推荐：尚无抗抑郁药有效的支持证据（2级证据）。

* 推荐药物治疗联合锻炼或者联合亦已证明有效的其他相关心理治疗。

3.9难治性抑郁症加用增效剂策略的治疗推荐

首选：锂盐每天600～900mg或达到治疗血浓度（1级证据）；奥氮平每天5～15m (1级证据)； T₃每天25～50μg (2级证据)。次选：利培酮每天0.5～2mg (2级证据)；丁螺环酮每天30～60mg（2级证据）；精神兴奋药（增强动力与活力） 常规剂量 （2级证据）。三选：拉莫三嗪每天100～200mg3级证据）；曲唑酮每天100～200mg（3级证据）；     Tryptophaut（尽可能限制使用）每天2～4g（3级证据）；不推荐：Pindolol每天7.5～15mg（1级证据）。

3.10难治性抑郁症联合策略的治疗推荐

首选：SSRI+米氮平/米安色林（2级证据）。次选：SSRI/SNRI+安非他酮（3级证据）。三选：SSRI+TCA（小心与某些SSRIs合用会增高TCA的血药浓度）（2级证据）； SSRI+RIMA（可逆性MAOIs）^*（3级证据）。*注意5-羟色胺综合征的发生

3.11双相障碍抑郁发作的治疗推荐

原则上以心境稳定剂治疗为主，尽量避免使用易致转躁的抗抑郁药，可考虑使用拉莫三嗪，安非他酮（1级证据）。

3.12情绪迟钝的治疗推荐

英国牛津大学Goodwin等^[10]近年来报道，SSRIs治疗过程中会导致抑郁障碍患者出现“情绪迟钝”（emotional blunting），即情绪痛苦程度虽然减轻，但对日常生活的情绪体验仍有所限制，主要表现为激情的不足、对环境反应的平淡与疏远，以及整体情绪感觉的反应“迟钝”等。实验检查发现，这些患者往往存在识别负性面部表情能力的减退，而阿戈美拉汀却有改善情绪迟钝的作用。初步结果显示，治疗1周起效，24周后，情绪迟钝相关症状的发生率阿戈美拉汀组为16%与28%，而对照组艾司西酞普兰为53%和60%（P=0.024和0.063）。