儿茶酚胺增多症的诊断及治疗进展

　　由于肾上腺嗜铬细胞瘤、肾上腺外的嗜铬细胞瘤及肾上腺髓质增生(AMH)都分泌过量的儿茶酚胺并由此而产生相似的临床症状，故统称为儿茶酚胺增多症。由于本病确认的历史较短，临床上又比较少见。有必要对本病中的一些重要的概念性问题再加阐述。

　　l、肾上腺髓质增生的临床表现与辅助检查

　　AMH主要的症状为持续性或阵发性高血压，其典型特征为头痛、头晕、心悸、心律失常、恶心呕吐、胸腹痛、视力模糊等。AMH患者的实验室检查结果与嗜铬细胞瘤患者基本相同，主要有血、尿中儿茶酚胺(包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺)及其代谢产物香草基扁桃酸(VMA)增高。尿VMA的测定在所有儿茶酚胺增多症的诊断中最不具特异性，常因含香草物质的食物如咖啡、茶和一些水果而出现假阳性。血儿茶酚胺在非发作期也不一定能为诊断提供依据，而此时尿儿茶酚胺已出现明显异常。因此，尿儿茶酚胺测定用于儿茶酚胺症的筛选诊断，可靠易行。过去常常用临床药理试验帮助儿茶酚胺增多症的诊断，分为激发试验和抑制试验。激发试验采用组织胺、酪胺或胰高糖素诱发儿茶酚胺性高血压等症状的发作，因有较高的假阳性率、假阴性率和引起症状发作，严重者可因儿茶酚胺危象而死亡，诊断价值有限。现在在一般医院，对可疑儿茶酚胺增多症已很少采用激发试验作为最初的诊断性检查。但当患者突然发作症状时，急查血儿茶酚胺和雷其丁抑制试验可为诊断提供佐证。

　　儿茶酚胺增多症定性诊断后，应结合CT、MRI和间碘苄胍核素扫描进行定位诊断，并评估手术治疗的可能性。CT能发现90％～95％大于lcm的嗜铬细胞瘤，敏感性高，但对肾上腺外和小于lcm肿瘤的明确诊断仍较为困难，而且不能区分功能性或无功能性、嗜铬细胞瘤或腺瘤抑或转移性病变。MRI对嗜铬细胞瘤的检出率与CT相同，但它可以提供优化对比的三维影像，并利用嗜铬细胞瘤T1强信号、T加权弱信号和T2加权强信号的特征对其进行鉴别诊断，尤其在肾上腺肿瘤体积较大、肿瘤与肾脏上极有重叠不能确定来源于肾脏或肾上腺时，MRI有其独特的分辨能力。但MRI对鉴别良恶性嗜铬细胞瘤、肾上腺腺瘤和转移性病变仍有困难。在作腹膜后充气造影、B超、CT或MRI等影像学检查时，AMH主要表现为一侧或双侧肾上腺体积增大、变厚，肾上腺内无明显肿瘤影像。而肾上腺嗜铬细胞瘤则表现为肾上腺区域圆形或类圆形的肿瘤影，若瘤体较大则其中央可呈现出血、坏死液化等改变，常有较低的回声值或CT值。”

　　MIBG因其结构与去甲肾上腺素相似，具有易在嗜铬细胞中聚集的独特能力而被用于嗜铬细胞瘤的诊断。通过7闪烁照相系统寻找体内嗜铬组织的这一同位素影像技术，诊断特异性高，特别是对小嗜铬细胞瘤、异位嗜铬细胞瘤、双侧病变、转移性和复发性嗜铬细胞瘤具有较高的诊断价值。同时，Wieland证实”MIBG在嗜铬细胞瘤和肝脏的放射活性比为680：1，这样明显的差别也为恶性嗜铬细胞瘤的内放射治疗提供了前景。

　　嗜铬细胞瘤5％～10％为恶性，肾上腺外的嗜铬细胞瘤恶性率可达30％或更高。恶性嗜铬细胞瘤生长迅速，并浸润转移至淋巴结、肾上腺周围脏器、骨骼、肝肺等处，预后极差。嗜铬细胞瘤的良恶性单从细胞形态学上不易鉴别，良性肿瘤中亦可见核异型性和瘤巨细胞。形态学上“良性”的肿瘤却可发生转移，肿瘤包膜浸润或侵入血管也不能作为诊断恶性嗜铬细胞瘤的可靠指标，只有在广泛浸润邻近组织与脏器以及在没有嗜铬细胞的组织或器官内发现转移灶，才能诊断为恶性嗜铬细胞瘤。

　　2、肾上腺髓质增生的病理诊断依据

　　光镜和电镜下，增生的髓质细胞与嗜铬细胞瘤细胞相同，与正常的嗜铬细胞亦相似，没有特异性变化。Dobblie研究指出：肾上腺髓质与皮质的正常比例为：肾上腺头部1：5；体部为1：8至1：18，平均为1：11．5；尾部没有髓质。国内学者谢桐等测量正常的。肾上腺的髓，皮比值平均为12．5％，并认为超过20％的即属髓质增生。Visser提出。肾上腺髓质增生的病理依据是：髓质质量增加2倍以上；髓／皮比值增大；肾上腺尾部及两翼见到髓质。有人对62例不同年龄人的肾上腺髓质体积与质量研究后指出：肾上腺髓质平均质量为每例0．43g，一般髓质增生时，质量和体积是同龄人的2？3倍。因此也有报道髓质增生的病例，髓／皮比值为正常范围，但髓质的绝对质量增加。由于随意取一张切片检查与测量，不能反映整个髓质的实际情况，国内谢桐等提出，应按一定的间隔最少取3个平面，在显微镜下应用测微器测量髓质与皮质的厚度，计算出平均髓／皮的比值。笔者所在医院亦是采取这种方法计算的。因为国外文献中报道正常的肾上腺尾部无髓质，因此有人提出只要尾部见到髓质，即可对肾上腺的髓质增生做出诊断。国内谢桐等曾检查l4例非肾上腺疾病死亡的病例，发现这些病人的肾上腺尾部有7例可见到髓质存在。谢桐指出：不能以尾部看到髓质即诊断本病；尾部见不到髓质也不能否定本病的存在。我院收治的2l例AMH，尾部虽均见到髓质，但我们主要是依据髓／皮之比值和髓质绝对质量的增加而作出确诊的。

　　3、肾上腺髓质增生与肾上腺嗜铬细胞瘤的区别

　　嗜铬细胞瘤和肾上腺髓质增生在临床表现和实验室检查上十分相似。部分嗜铬细胞瘤的患者在临床上并无高血压等典型的临床症状，定性诊断困难，而在影像学诊断上却可以得到强烈的支持。有学者称这部分肿瘤为功能“隐匿型”。这些特殊的病例其实并非肿瘤不具分泌功能，而是患者体内缺乏儿茶酚胺的代谢酶系，使得儿茶酚胺不能被激活而发生效应，故患者不产生内分泌紊乱的相关症状和体征。而肾上腺髓质增生的患者均有高血压典型的头痛、心悸和出汗三联症，临床表现十分明显。B超检查效果不尽如人意，CT检查虽然可以发现一侧或双侧的肾上腺增大，往往还需要紧密结合症状和内分泌检查方可得出临床诊断。我们复习了儿茶酚胺症的国内文献资料，该病的术前诊断往往依赖于诊断者对该病的认识程度，不典型的影像学表现，常常使医师和患者处于两难的境地，甚至于冒手术探查的风险。我们即诊治2例患者，在临床诊断为肾上腺髓质增生后经药物治疗0．5？1．0年无效，方选择手术治疗。相信随着临床医师对肾上腺髓质增生认识的加深，将会有越来越多的病例得到发现和报告。肾上腺髓质增生与肾上腺嗜铬细胞瘤，两者均发病于肾上腺髓质，均分泌过量的儿茶酚胺，实验室检测亦无明显差异，在临床上两者都表现出肾上腺髓质机能亢进的一系列症状。两者在细胞学上无差异，其根本区别在病理：肾上腺嗜铬细胞瘤是一有完整包膜的实体瘤，其包膜发出的纤维条索伸人瘤组织内将其分隔成分叶状，而瘤体外的肾上腺髓质无明显变化或被挤压而萎缩，80％以上为单侧病变；而AMH则呈弥漫性或小结节样改变，没有包膜，其增生的髓质细胞可伸入到两翼及尾部内，髓／皮质比发生根本变化，且80％以上是双侧病变。我们认为，肾上腺髓质增生的确定性诊断，有赖术后病理检查，肾上腺皮／髓质比例的变化和髓质质量的绝对增加是确诊的依据。

　　4、肾上腺髓质增生与多发性内分泌肿瘤一Ⅱ型(MENII)的关系

　　人体内有一个神经内分泌细胞组织系统即APUD系统，其来源于胚胎的神经嵴，存在于体内各内分泌腺体内，如垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰腺、肾上腺及嗜铬体等。APUD细胞可摄取生物胺前体分子，经脱羧作用生成多种生物胺和多肽激素。由于染色体或基因突变，APUD细胞可发生增生、肿瘤。这种变化可造成多个内分泌腺体同时或相继发生增生或肿瘤即MEN。与儿茶酚胺增多有关的是MEN一Ⅱ型，其中MEN一Ⅱa型又称Sipple综合征，包括嗜铬细胞瘤(或肾上腺髓质增生)、甲状腺髓样癌、甲状旁腺肿瘤；MEN一Ⅱb型，除MEN一Ⅱa型的肿瘤外，还可出现多发性皮肤或黏膜神经瘤。MEN一Ⅱ型是一种常染色体显性遗传疾病，研究认为遗传缺陷的基因位于第l0号染色体上。病变同时或相继发生在2个以上的内分泌腺体。有研究认为MEN一Ⅱ型患者在发生甲状腺、甲状旁腺疾病平均2年4个月后出现儿茶酚胺增多症。

　　国内报道的AMH病例，经长期随访均没有发现甲状腺或其他内分泌腺体有肿瘤并存或发生。因此，在多腺性内分泌肿瘤中，其Ⅱ型(Sipple综合征)中有肾上腺髓质增生的病理表现，也可能出现儿茶酚胺增多症共有的临床表现，但须知这仅是一组综合征中的一种病症，有其特定的遗传或基因基础。而AMH是单独的一种疾病，并没有发现上述的遗传或基因特征或合并其他病症。

　　5、治疗原则

　　外科手术是治疗儿茶酚胺增多症的惟一有效手段。围手术期处理和术中严密监测是手术治疗成功的重要因素。手术探查及触摸时，患者血压和心率的变化，可以为术中探查嗜铬细胞瘤的具体位置提供启迪。考虑到肾上腺外嗜铬细胞瘤、双侧肾上腺病变和多灶性肿瘤的可能性，手术一般采用经腹切口。近年来，随着电视腔镜技术的发展，腹腔镜下肾上腺切除也在临床得到普及和推广应用，但应遵循适当的手术指征。术前可应用苯苄胺和心得安控制血压和心率，并加以扩容，以提高手术的安全性。肾上腺髓质增生属双侧性病变，国内外文献都主张行双侧肾上腺手术。吴阶平主张对增生显著的一侧作肾上腺全切除，另一侧切除2／3，同时还须刮除剩余的髓质并用福尔马林液涂抹。Montalbano提出：在剖腹探查时，如未发现肾上腺肿瘤，可将增大的一侧肾上腺全切，另一侧外观正常的肾上腺作快速冰冻活检；两侧肾上腺外观均不增大时，应作两侧活检，以决定处理方案。笔者根据自己的经验认为，为了避免手术范围过大和术后出现肾上腺功能低下之可能，主张对术前已明确肾上腺增大侧的肾上腺全切除，术后密切注意血压变化及对侧肾上腺的发展情况，必要时再行该侧的次全切除。