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- 作者:雷建平|发布时间:2010-02-11|浏览量:628次
见 中华临床医师杂志(电子版)2009,3(8):1334-1341
美国CDC 与世界卫生组织对全球结核病实验室网络菌株调查发现, 在2 000~2 004 年7 690 例菌株中, 20%为耐多药结核菌, 其中2%为超级耐药结核菌[1,2]。我国接受DOTS策略治疗的病人每年失败率约10%,其中大多形成耐药病人,累积效应令人担忧。2009年4月1日卫生部新闻办公室报告,2007-2008年全国结核病耐药基线调查显示:我国肺结核病人中耐多药率为8.32%,广泛耐药率为0.68%。据此估算,我国每年新发耐多药(MDR)肺结核患者12万例,80%为农村患者,青壮年患者比例较高,没有性别差异。2009年4月1日陈竺在由中国卫生部、世界卫生组织、比尔及梅琳达•盖茨基金会联合举办的耐多药/广泛耐药结核病高负担国家部长级会议上指出,近几年耐多药/广泛耐药结核病的出现和蔓延严重阻碍了我国结核病防治工作的进程,已成为严重的公共卫生和社会问题。大量资金正在投向耐多药结核病的治疗研究,下面就耐多药结核病的治疗研究情况综述如下。江西省胸科医院结核病临床诊断治疗中心雷建平
一、 耐多药结核病目前治疗研究现状
人们正在努力治疗和控制耐多药结核病,目前正在使用和探索的方法很多,但各种方法单独运用的远期效果都不理想,综合治疗是当前的主要选择;免疫治疗和基因治疗研究方面,大多处于迷茫状态,但也出现了一些好的苗头;各种方法的远期效果均有待评价。
(一) 新药开发、新用法、新方案
化学药物仍是治疗MDR-TB的最有效武器[3,4],药物治疗方面主要有:寻找新的药物,寻找药物的新用法,探讨加大药物剂量的可能性,寻找新的有效方案。新药开发方面虽然有进步,但至今未取得突破性进展。
1.药物筛选和开发
(1)现有抗结核药物的再定位:疗效肯定的二线药物有 1)对氨水杨酸异烟肼(Pa);2)利福喷汀(Re)和利福布汀(Rb)[2,3];3)丙硫异烟胺(Pt);4)环丝氨酸(Cs);5)卡那霉素(K)和丁胺卡那霉素(A),在MDR-TB化疗中提倡优选丁胺卡那霉素;6)卷曲霉素Cp;7)氟喹诺酮类药物(F)临床上已经用于抗结核治疗的有氧氟沙星(O)、左氧氟沙星(L)、环丙沙星(C)、司氟沙星(Sp)、莫西沙星(M)和加替沙星(G),其中以莫西沙星的抗结核作用最强,加替沙星因其副作用大已停止用于结核病治疗,两者价格昂贵,考虑到这类药物间的交叉耐药性,条件许可者仍推荐使用最高一级的氟喹诺酮类药物[3];我国大多数欠发达地区推荐选用左氧氟沙星较切合实际。
(2)现有抗菌药物用于抗结核治疗的可能性探讨:对结核病疗效尚不确切的化疗药物 1)新大环内酯类可供MDR-TB化疗选择的药物有阿奇霉素(At)、克拉霉素(Ct)和罗红霉素(Rt),临床上以克拉霉素应用较多;2)氨苄青霉素/克拉维酸(Au)不能进入哺乳动物细胞内,影响其抗结核作用;3)氯法齐明(Cf)是一种用于麻风病的药物,对结核菌的作用优于前二类,因皮肤红染而不易被患者接受。我们对十余例耐多药结核病人使用氯法齐明初步的体会是该药对耐多药结核病疗效较好,尚未发现引起肝肾功能异常情况。
(3)正在开发研究的新药 包括针对结核分枝杆菌靶分子的新型药物如2-烷氧羰基氨基吡啶类和紫杉烷类[5]、吩噻嗪类[6]、嘌嘌呤核苷类似物[7]、ManLAM靶点药物、分枝菌酸生物合成抑制剂[8]等,针对机体靶分子的新型药物如DC-SIGN分子相关药物[9]、抗黏附肽[10]等,苯噻二嗪、硫利达嗪、锤形三唑和杂环芳基胺等类药物。最新报告[11-13]diarylquinoline TMC207通过抑制结核分枝杆菌的ATP合酶来发挥它的抗结核作用的,这是一种新的抗结核机制。体外研究表明,TMC207可有效地抑制药物敏感性或耐药性结核分枝杆菌的生长。同时,在对药物敏感的肺结核患者中,该药表现出很强的杀菌活性。目前研究的药物种类繁多,多数还处在体外或动物实验阶段,毒副作用了解尚不全面,报道文献单一,距临床实用还存在不少差距[14]。
抗结核新药开发步履艰难且成本昂贵,而且,不管多好的药物,对纤维化病灶内的结核分枝杆菌的作用都是有限的。
2.探讨加大药物剂量的可能性
由于药物敏感性试验报告的耐药性存在低浓度耐药和高浓度耐药的区别,对于低浓度耐药的致病菌,在机体能耐受的情况下适当增大药物浓度仍可能取得疗效,人们也在探讨增大某些抗结核药物浓度的可能性。例如有学者提出,对耐药结核病人给予大剂量INH治疗[15],左氧氟沙星可将每日剂量增大至0.6-0.8g。对大多数抗结核药物来说,由于药物的毒副作用,增大血药浓度的空间是非常有限的,但这也是一个可以探索的范畴。
3.寻找有效新方案
我们通常将治疗初治结核病的化疗方案称为治疗结核病的一线化疗方案,治疗复治结核病的为二线化疗方案,治疗MDR-TB的方案为三线化疗方案。选择有效方案的原则是:
(1) 无条件进行药敏试验情况下,提供详实既往用药史。
(2) 有条件开展药敏试验情况下,药敏试验结果是制定MDR-TB化疗方案的最可靠指标。
(3) 必须熟悉病人既往药物不良反应史,尽可能将患者不能耐受或过敏的药物排除在MDR-TB化疗方案之外。
(4) 化疗方案中强化期至少含有4种、巩固期至少2~3种有效的化疗药物。
(5) 保证足够疗程。强化期疗程根据痰菌阴转情况,一般可用至6~9个月,全疗程18~24个月,痰菌阴转后至少持续同一化疗方案18个月。化疗方案确定后,要注意保证方案能够按要求实施,故应尽可能地将患者纳入DOTS-Plus项目,实施直接面视下治疗(DOT)[16,17]。静脉用药期间宜住院治疗,便于督导、观察和处理药物的不良反应。
三线药物不仅价格昂贵,而且副作用相对较大。
(二) 去除带菌纤维病灶和干酪球
外科手术治疗也是耐多药肺结核的治疗措施之一[18]。结核球和纤维病灶特别是范围较大的结核球和纤维病灶内的结核分枝杆菌难以杀灭,因为结核球和纤维病灶内血供缺乏,不但药物难以透入,免疫细胞、免疫分子也同样不易进入。清除肺内带菌结核球和纤维病灶特别是较大的带菌结核球和纤维病灶是预防耐多药结核病形成和治疗耐多药结核病的重要措施之一。在清除带菌结核球和纤维病灶方面仍然主张手术治疗。手术切除带菌结核球和纤维病灶在某种意义上具有药物治疗、免疫治疗、基因治疗所无法替代的作用,但对于存在于纤维病灶之外的耐药菌无效,这些耐药菌还需要有效药物和有效免疫力来实现清除目标。
(三) 疏通干酪病灶引流支气管
包括使用气管镜介入清除痰栓、解除疤痕狭窄、去除肉芽肿、控制炎性水肿等。该方法的目的是保证干酪坏死病灶的引流排空,以利于坏死灶内结核分枝杆菌或耐药菌的清除,并防止大的带菌坏死腔和大的带菌纤维病灶形成。无论坏死腔还是纤维病灶,其内的血运都是不良的。
(四) 介入给药和物理治疗
局部病灶治疗方面包括经皮穿剌介入和经支气管镜介入给药及物理方法治疗(包括微波、激光、冷冻、球囊扩张、…)等。这方面的报告国内也比较多,有的报告耐多药或难治性肺结核病人痰菌阴转率及治愈率高达60%~88%,国内王海宾等近期报告[19],复治耐多药肺结核患者采用 3DZVThAk/15DVTh化疗方案治疗, 治疗组同时使用不同药物进行支气管镜介入治疗,完成18个月疗程时痰菌阴转率高达86%~88%,显著高于对照组(54%);2年随访痰菌复发率7.32%,显著低于对照组(11.11%)。其他研究报告多为近期疗效报告,缺少远期随访支持。笔者曾看过一分多省联合研究报告,其耐多药病人治疗第3个月的痰菌阴转率比第6个月、第9个月高,其原因可能有两方面:一是治疗前的耐药菌可能以低度耐药菌占优势,但随着治疗期的延长,转变为高度耐药菌占优势;二是新方案中有1~2种尚敏感的药物,但由于其杀菌能力有限,随着治疗期的延长,致病菌全部演变为耐更多种药物的耐药菌。与远期治愈目标要求相比,近期报告的结果大多是不可靠的。
介入治疗所能涉及的病灶是相对局限的,因为很难同时对多个病灶同步介入治疗,反复机械性创伤病人也无法承受。所以这种方法只对部分病例有效,大多数病人难以坚持长期治疗。
(五) 免疫治疗
当前结核病免疫治疗研究较多,许多学者都认同CD4+T细胞和CD8+T细胞都是抗结核保护性免疫相关细胞[20,21]。但一些研究者对抗结核保护性免疫的关键环节、关键细胞因子、关键免疫途径和有效考核办法缺乏认识,以短期细菌负荷减少效应代替远期效果。因此,需要明确几个问题。
1、结核病治疗失败或治愈后复发的免疫学原因
(1)结核分枝杆菌逃避宿主免疫杀灭机制。一方面可形成抗溶酶体膜对抗吞噬细胞溶酶小体的杀菌机制;另一方面可产生TGF-β,抑制吞噬细胞凋亡,逃避宿主免疫识别。
(2)靶细胞和持留菌的存在。被结核菌感染、丧失免疫活性且凋亡被抑制的吞噬细胞称为靶细胞,它成为保护结核菌在体内生存的堡垒。当机体抵抗力低下等条件下,其内持留菌可再次恢复活力,造成组织损伤和再次发病。
能够减少宿主体内结核分枝杆菌负荷是治疗结核病有效的表现,但不说明具有清除靶细胞内结核分枝杆菌和根治结核病的作用,因为抗结核化疗药物即使是抑菌剂都有可能实现短期内使宿主体内结核分枝杆菌负荷减少的目标。从根治结核病或防止结核病治愈后复发的目标来看,免疫治疗的主要目标是靶细胞和持留菌。
2、结核病特异性免疫识别途径特殊性:(1) 结核分枝杆菌是兼性胞内寄生菌。(2) 抗原识别有两条主要途径。1)CD4+ 细胞识别Ag-MHCⅡ途径,即识别抗原呈递细胞呈递的抗原途径,启动Th1型免疫反应,增强巨噬细胞吞噬和杀菌能力。Tanghe 等发现[22]Th1型细胞因子升高并不一定增强抗结核免疫活性。最近有报告[23]使用增强Th1型免疫的免疫治疗剂并未提高耐多药肺结核病人的临床细菌学治疗效果。2)CD8+ 细胞识别Ag-MHCⅠ途径,即靶细胞抗原识别途径,启动针对靶细胞的细胞毒免疫途径。CD4+ 细胞不能识别MHCⅠ分子结合抗原,CD8+ 细胞不能识别MHCⅡ结合抗原,所以清除靶细胞和持留菌的关键是CD8途径。
3、杀灭结核分枝杆菌的关键细胞因子:细胞因子通常分为五大类:(1) 天然免疫相关的效应因子如INF-α/β,TNF,IL-1,IL-6等。(2) 淋巴细胞活化、生长、分化相关的调节因子如IL-2,IL-4,TGF-β,IL-9,IL-10,IL-12等。(3) 炎症反应的激活因子如IFN-γ,LT,MIF等。(4) 未成熟免疫细胞生长、分化相关的刺激因子如IL-3,GM-CSF,IL-7等。(5) 细胞毒性细胞因子如穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素等。前4类细胞因子都不具有直接杀灭结核菌的作用,只有第5类中的颗粒溶素能直接杀灭结核分枝杆菌。
4、针对靶细胞最有效的细胞毒途径:细胞毒途径有三种:(1) 促进靶细胞凋亡的有穿孔素-颗粒酶途径。(2) 促进靶细胞溶解的独立穿孔素途径、独立颗粒溶素途径。(3) 直接杀灭靶细胞内的结核分枝杆菌的穿孔素-颗粒溶素途径,颗粒溶素在穿孔素引导下进入靶细胞,杀灭细胞内结核分枝杆菌,有可能恢复吞噬细胞活性,减少组织损伤。显然第3条途径是最有效的途径[19]。
5、我们的研究表明,卡介苗是良好的免疫预防剂,也是有效的免疫治疗剂[24-28]。
(1) 结核病鼠穿孔素表达不增强[23],但卡介苗免疫后鼠的CD8+ 细胞穿孔素表达增强,当再用致病量结核分枝杆菌毒力株攻击时,CD3+ 、CD8+、CD4+CD8+ 双阳T细胞表达穿孔素均显著升高,但不发生结核病。说明卡介苗免疫能预防结核分枝杆菌毒力株攻击后发病,其免疫效果与穿孔素表达水平相关。
(2) 动物试验表明,结核病大鼠化疗一开始即使用卡介苗会提高大鼠病死率,但化疗1个月后加用卡介苗免疫治疗可提高临床治疗效果,并且是安全的[25]。(3) 结核病人化疗一个月后加用卡介苗免疫治疗研究发现,免疫治疗组完成4个月疗程与单纯化疗组完成6个月疗程时的治疗效果差异没有统计学意义;经5年随访总成功率,免疫治疗组为96.1%,单纯化疗组为90.6%,差异有统计学意义;耐多药结核病发生率免疫治疗组为2.3%,单纯化疗组为7.3%,差异有统计学意义[26,28]。
卡介苗免疫治疗可提高临床治疗效果,且可预防或减少耐多药结核病的形成。因此,卡介苗也是一种有效的免疫治疗剂,但必须在有效化疗一个月之后使用才能安全有效。
6、意见和建议 (1)免疫治疗研究方向要走出只重视Th1途径误区。要针对靶细胞和持留菌。(2)穿孔素表达是抗结核保护性免疫的重要标致[24,29],应作为判断免疫治疗效果的重要考核指标。(3)寻找针对靶细胞和持留菌的基因疫苗是我们的长远目标,在基因疫苗未取得肯定结果之前,对初治肺结核病人可使用安全、有效且价格低的卡介苗作免疫治疗,以减少耐多药结核病的发生。
免疫治疗对于有大量纤维病灶的耐多药病人或难治性病人也并不一定有效。因为免疫细胞和免疫性细胞因子和药物一样难以透入纤维病灶内,对其中的结核分枝杆菌难以奏效。
(六) 基因治疗
基因治疗包括提高人体免疫力和降低结核菌生存能力两个方面。
提高人体免疫力的研究主要集中在寻找更好的疫苗[22,30-32],通过生物工程技术敲除结核分枝杆菌毒力基因、导入增强免疫原性基因等方面。这方面的研究报告很多,一些疫苗能增强机体Th1型细胞免疫反应能力,达到减少结核分枝杆菌负荷的作用,但尚未见能增强细胞毒免疫途径并能清除靶细胞内持留菌的基因疫苗研究报告,经世界卫生组确认可以推广的新疫苗至今尚不明朗。
在降低结核分枝杆菌生存能力方面,最有前途的基因治疗方法属异柠檬酸离合酶基因敲除方法,该方法可使结核分枝杆菌丧失无氧代谢生存能力,使得吞噬细胞内的低代谢或休眠状态下的持留菌轻而易举地被吞噬细胞消灭[33-35]。最新报告[11]ATP合酶可以作为治疗结核病的有效靶点,以ATP合酶为靶点的药物TMC207应用于结核病人临床治疗的初步研究结果显示,多耐药结核患者中痰培养转阴的时间短于安慰剂组,而且痰培养转阴的患者比例也高于安慰剂组,展示了很好的临床应用前景。
基因治疗和药物治疗、免疫治疗同样,对纤维病灶内结核分枝杆菌无效或低效。
二、 在化疗期及时给予正确的免疫治疗和健康指导,为预防耐多药结核病的形成带来希望。
从以上叙述可以看到,对于耐多药结核病的治疗,无论药物治疗、物理治疗、免疫治疗还是基因治疗,都还有很大空间,但都困难很大,耗费成本巨大而效果不一定可靠。因此,我们必须清醒地认识到预防耐多药结核病形成的重要性,采取有效预防措施是当务之急。
在另一方面,大量的研究证实了DOTS策略大大降低耐药结核病形成。近年来已有报告,有效的免疫治疗可提高规则化疗肺结核病人的细胞免疫功能和远期临床治愈率,有效减少耐多药病例的形成[26-28]。结核病的控制需要全社会特别是各国政府从管理、规范和资金筹措等诸方面共同努力[36,37]。因此,我们提议:(1)必须加大DOTS策略落实力度;(2)对初治结核病人在化疗期及时实施廉价有效的卡介苗免疫治疗;(3)加强对结核病人保护自身免疫功能的指导,如注意生活规律以保证神经-免疫调节的稳定性、适当的体力劳动或体育活动、戒烟、注意营养适度、性生活的节制等,切实减少耐多药结核病的形成。在控制耐多药结核病方面,这种预防方面的努力与治疗耐多药结核病的努力相比,可能取得事半功倍的效果。
参考文献
1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs-worldwide, 2000-2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep,2006,55:301-305.
2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Plan to combat extensively drug-resistant tuberculosis: recommendations of the Federal Tuberculosis Task Force. MMWR Recomm Rep. 2009, 13;58(RR-3):1-43.
3. 肖和平, 主编. 结核病防治新进展. 上海:复旦大学出版社,2004.14-27.
4. Donald PR, Diacon AH. The early bactericidal activity of anti-tuberculosis drugs: a literature review. Tuberculosis (Edinb) 2008;88:Suppl 1:S75-S83.
5. Huang Q,Tonge PJ,Slayden RA,et al. FtsZ: a movel target for tuberculosis drug discovery. Chem,2007,7:527-543.
6. Weinstein EA, Yano T, Li LS, et al. Inhibitors of type Ⅱ NADH: menaquinone oxidoreductase represent a class of antitubercular drugs. Proc Natl Acad Sci USA, 2005,102:4548-4553.
7. Parker WB, Long MC. Purine metabolism in Mycobacterium tuberculosis as a target for drug development. Curr Parm Des, 2007,13:599-608.
8. Matsumoto M, Hashizume H, Tomishige T, et al. OPC-67683, a nitro-dihydro-imidaoozaole derivative with promising action against tuberculosis in vitro and in mice.PloS Med, 2006,3:e466.
9. Dulphy N, Herrmann JL, Nigou J, et al. Intermediate maturation of Mycobacterium tuberculosis LAM-activated human dendritic cells. Cell Microbiol, 2007,9:1412-1425.
10.Siemion IZ, Gawlowska M, Slepokura K, et al. The mimetics of antiadhesive peptides as the inhibirors of Mycibacterium kansasii phagocytosis. Peptides, 2005,26:1543-1549.
11.Diacon AH, Pym A, Grobusch M, et al. The Diarylquinoline TMC207 for Multidrug-Resistant Tuberculosis. N Engl J Med 2009;360:2397-405.
12. Koul A, Vranckx L, Dendouga N,et al. Diarylquinolines are bactericidal for dormant mycobacteria as a result of disturbed ATP homeostasis. J Biol Chem. 2008 12;283(37):25273-80. Epub 2008 Jul 14.
13. Huitric E, Verhasselt P, Andries K, et al. In vitro antimycobacterial spectrum of a diarylquinoline ATP synthase inhibitor. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:4202-4.
14.马素忍,郭述良,罗永艾. 结核病药物治疗研究进展. 中华结核和呼吸杂志,2008,31:136.
15. Katiyar SK, Bihari S, Prakash S, et al. A randomized controlled trial of high-dose isoniazid adjuvant therapy for multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2008;12:139-45.
16.Mukherjee JS,Rich ML,Socci AR,et al. Programmes and principles in treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Lancet.2004 363:1240.
17.中国防痨协会. 耐多药结核病化学治疗的意见(试行).2002:2-25.
18. 朱莉贞, 初乃惠. 耐多药结核病的综合治疗. 结核病健康教育2007年第1期: 29-30.
19. 王海宾, 曹金凤, 张彦亭, 等. 耐多药肺结核经支气管镜介入治疗的远期效果研究. 临床肺科杂志. 2008,1604-1606.
20. Elvang T, Christensen JP, Billeskov R, et al. CD4 and CD8 T cell responses to the M. tuberculosis Ag85B-TB10.4 promoted by adjuvanted subunit, adenovector or heterologous prime boost vaccination. PLoS One. 2009;4(4):e5139. Epub 2009 Apr 9.
21. Wu Y, Woodworth JS, Shin DS, et al. Vaccine-elicited 10-kilodalton culture filtrate protein-specific CD8+ T cells are sufficient to mediate protection against Mycobacterium tuberculosis infection. PLoS One. 2009;4(4):e5139. Epub 2009 Apr 9.
22. Tanghe A, Lefèvre P, Denis O, et al. Immunogenicity and Protective Efficacy of Tuberculosis DNA Vaccines Encoding Putative Phosphate Transport Receptors. The Journal of Immunology, 1999, 162: 113- 1119.
23.初乃惠, 罗永艾, 朱莉贞, 等. 化疗加免疫长疗程方案治疗耐多药结核病的随机对照研究. 中国防痨杂志2009, 31:10-14.
24.雷建平, 李剑, 邓国防, 等. 结核病小鼠T淋巴细胞亚群及其表达的四项细胞因子分析, 中华结核和呼吸杂志,2008年,31: 836-840.
25.雷建平, 彭燕, 熊国亮, 等. 不同时期卡介苗免疫治疗对结核病大鼠疗效和CD4+ CD8+双阳(DP)T细胞的影响.中国防痨杂志,2006,28:404-407.
26.雷建平, 熊国亮, 胡群芳, 等. 化疗加用卡介菌免疫治疗预防耐多药结核病的研究.中华预防医学杂志,2008, 42:86-89.
27. 雷建平, 彭燕, 熊国亮, 等. 卡介苗免疫对大鼠抗结核发病和T淋巴细胞亚群的影响.中国预防医学杂志,2007, 8: 81-84.
28. 雷建平. CD4+CD8+双阳T细胞与结核病及卡介苗治疗相关性研究. 中国科技成果,2009,10(6):58.
29.Klucar P, Barnes PF, Kong Y, et al. Characterization of effector functions of human peptide -specific CD4+ T-cell clones for an intracellular pathogen. Hum Immunol. 2008 Jun 24. [Epub ahead of print].
30.Lowrie DB, Silva CL, Colston MJ, et al. Protection against tuberculosis by a plasmid DNA vaccine. Vaccine, 1997, 15:834-838.
31.Lowrie DB, Tascon RE, Colston MJ, et al. DNA vaccines against tuberculosis. immunol Cell Biol, 1997, 75:591-594.
32.Kaufmann SH, Andersen P. Immunity to mycobacteria for rational design of an effective tuberculosis vaccine. Chem Immunol, 1998, 70:21-59.
33. McKinney JD, Honer ZU, Bentrup K,et al. Persistence of Mycobacterium tuberculosis in macrophages and mice requires the glyoxylate shunt enzyme isocitrate lyase[J].Nature,2000,406:735-738.
34. Hagedorn M, Rohde KH, Russell DG, et al. Infection by tubercular mycobacteria is spread by non-lytic ejection from their amoeba hosts. Science. 2009, 323:1729-1733.
35. VanderVen BC, Yates RM, and Russell DG. Intraphagosomal measurement of the magnitude and duration of the oxidative response. Traffic. 2009, 10:372-37.
36. Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing: WHO report 2007. Geneva: World Health Organization,2007.
37. Young DB, Perkins MD, Duncan K, et al. Confronting the scientific obstacles to global control of tuberculosis. J Clin Invest 2008;118:1255-65.
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