他汀可否预防和治疗房颤

　    心房颤动（AF）是一种常见的心律失常，在老年人中更常见。其发生率约为0.4%~1%,且随年龄增高而增加，在年龄大于80岁的老人，其患病率高于8%.房颤也是常见的术后并发症，在冠状动脉搭桥（CABG）术后其发生率接近30%,心瓣膜置换术后房颤发生率接近60%.房颤有严重的危害，可引起运动耐力下降、心动过速性心肌病、血栓栓塞和心衰等并发症。房颤者与非房颤者比较，脑卒中的发生率增加5倍，病死率增加2倍。房颤的发生机制尚不清楚，神经内分泌、炎症因素、急慢性血流动力学改变、代谢等多种因素都导致心房重构，从而促使房颤的发生及延续。他汀类药物是临床用于降低血清胆固醇的常用药物，近年来一些临床观察及研究提示他汀类药物在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的同时，对房颤具有一定预防作用。但是，目前，对于他汀类药物预防房颤的防治效果仍存在争议。上海新华医院心血管内科李毅刚
　　
　　正方观点：他汀可以减少房颤发生率
　　
　　目前从已公布的部分研究结果来看，提示他汀类药物对于房颤有防治作用，不仅可以减少心脏外科手术后、心功能不全患者、冠心病患者等的房颤发生率，而且可减少阵发性房颤的发作频率及房颤复律后的复发率，具有较高的安全性，可能是今后有效预防房颤发生的治疗药物之一。
　　
　　.临床研究的证据
　　
　　接受心脏外科手术治疗的患者术后发生房颤的几率高达40%~50%,这不仅会延长患者的住院时间，而且还会增加患者发生并发症的风险。为了证实他汀是否能有效降低心脏外科术后房颤的发生，2006年发表的一项前瞻性的阿托伐他汀预防心脏外科术后心律失常的随机双盲对照试验（ARMYDA-3）入选了200例接受冠脉搭桥术（CABG）或心脏瓣膜置换术的患者，分别在术前7天每天口服阿托伐他汀40 mg或安慰剂。结果术后阿托伐他汀组的房颤发生率为35%,明显低于安慰剂组患者（57%），两组间的房颤发生率具有显著差异性（P=0.003）。手术前后相比，房颤发生风险下降了61%,从而证明术前服用阿托伐他汀治疗可以极大地降低患者术后发生房颤的风险（OR0.39,95% CI 0.18~0.85,P=0.017）。
　　
　　另外，关于CABG术后房颤发生的风险，由Amar等于2005年，Mariscalo等于2007年、Kourliouros等于2008年、Miceli等于2009年进行的回顾性研究，各自入选131例、405例、623例、4304例接受CABG术的患者，分两组，分别服他汀或安慰剂，他汀组术后房颤发生率风险分别下降74%、42%、50%、31%,与对照组比较，房颤风险下降差异明显。
　　
　　年Lertsburapa K等的研究入选了555拟行心胸外科手术的患者，其中331例接受他汀治疗，其余224例未接受他汀治疗。术后共174例（31.4%）患者发生房颤，多因素回归分析显示，他汀治疗显著减少心胸外科术后房颤的发生率（OR0.60,95% CI 0.37~0.99），大剂量他汀治疗（≥40 mg）对术后房颤的预防作用最显著（OR 0.45,95% CI 0.21~0.99）。
　　
　　年，Dernellis等进行了随机单盲对照试验，观察他汀对阵发性房颤患者C反应蛋白的影响，共入选80例阵发性房颤患者，随机分为两组，分别服阿托伐他汀及安慰剂，发现服用阿托伐他汀后6个月65%的患者房颤发作频率下降，伴CRP下降，而对照组仅有10%下降。两组比较，他汀对房颤的发作减少差别明显。
　　
　　年Hanna I. R.等进行了大型多中心前瞻性研究ADVANCENT,共纳入25268例左室射血分数<40%的心衰患者，随机分两组，发现接受及未接受调脂药物治疗的患者房颤发病率分别为25.1%及32.6%（P<0.001），并且调脂药物对房颤的预防作用与治疗前患者的血脂水平无关，多变量回归分析在校正了年龄、性别、糖尿病、心力衰竭病因、NYHA心功能分级、β阻滞剂、ACEI、ARB等因素后，调脂药物仍然可以显著降低左心室收缩功能障碍者的房颤的发生率，其风险下降31%（OR 0.69,95% CI 0.64~0.74），这种抑制效应明显优于ACEI（OR 0.85,95% CI 0.79~0.92）和β阻滞剂（OR 0.95,95% CI 0.88~1.02），并且是独立于药物的调脂作用之外的效应。
　　
　　年Young-Xu等对449例稳定型冠心病患者进行了平均5年的随访研究，发现规则服用他汀类药物治疗组有8%发展成房颤，间断服用组有10%发展成房颤，而不服用他汀类药物组有15%的患者最终发展成房颤。规则服用组房颤发生风险较安慰剂组下降59%,差异显著（OR:0. 41,95% CI:0.21~0.81,P=0.01）。59%的患者随访期间服用他汀类治疗，其房颤发生风险较未使用组显著降低（OR:0. 48,95% CI:0.28~0.83），经校正其他影响因素后，该显著性依然存在（OR:0.37,95% CI:0.18~0.76）。提示服用他汀类药物能预防稳定型冠心病患者房颤的发生。
　　
　　年Fauchier L等对包括3557例心脏术后或ACS患者的6项临床研究的分析显示，他汀类药物治疗与安慰剂相比可以显著降低房颤的发生率（OR 0.39,95% CI 0.18~0.85,P=0.02），并可以减少阵发房颤的再次发作（OR 0.33,95% CI 0.10~1.03,P=0.06）。
　　
　　在2008年进行了一项包括了13783例冠心病患者的队列研究中，5417（39%）接受他汀治疗，8366（61%）未接受他汀治疗，平均随访4.8年，1979（14%）例患者在随访期间发生房颤，仅仅在合并慢性心衰的CHD患者，他汀治疗降低房颤发生率约43%,与对照组相比，差异显著（OR 0.57,95% CI 0.33~1.00,P=0.04）。
　　
　　研究对9200例患者的观察表明，他汀类药物能降低左房扩大和左室肥厚患者的房颤发生率（P<0.001,OR 0.33），其中，他汀对房颤二级预防的作用最为显著（OR=0.33），预防新发及手术后房颤发生率次之（OR=0.60）。
　　
　　年Siu等对62例持续时间大于3个月的孤立性房颤患者进行电转复后随访平均44个月，发现服用他汀类药物治疗组有40%复发，而对照组房颤复发率为84%,两者差异有统计学意义（P=0.007），经COX回归分析表明他汀类药物治疗能明显降低房颤复发风险（OR:0.31,95% CI:0.13~0. 905, P =0.032）。
　　
　　年Ozaydin等发现他汀类药物能够减少电复律后房颤的复发率，电复律前2天开始服他汀，复律后随访3个月时，治疗组房颤复发3例（12.5%），而对照组则为11例（45.8%），房颤复发率风险减少约77%.2008年Bhavnani等对1445例ICD植入患者进行了前瞻研究，随机分为两组，51.6%的患者服用他汀，需电复律的房颤发生风险下降了53%,且呈剂量依赖，阿托伐他汀每增加10mg,风险下降9.0%（95% CI:0.02~0. 17, P =0.048）。
　　
　　有研究显示，他汀类药物预防阵发房颤患者DDDR起搏器植入术后的房颤复发。ATAHEB研究显示，阿托伐他汀降低心动过缓患者植入心房或双腔起搏器术后的房颤发生。
　　
　　有关他汀类药物对房颤的预防目前尚缺乏大规模的临床研究，需进行随机、双盲、大规模、前瞻性、多中心的临床试验来进一步验证他汀类药物在房颤预防中的作用。
　　
　　.机制
　　
　　他汀类药物是羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMA-CoA）还原酶抑制剂，能通过阻断肝脏胆固醇合成，有效的降低LDL-C.除降脂作用外，还对内皮功能、心肌功能、氧化应激、斑块稳定、炎症及血栓形成都有着直接的作用。他汀类药物预防房颤发生的确切机制目前尚未明确，其调脂以外的作用可能是影响房颤的发生及发展的机制。
　　
　　他汀类药物可阻断合成胆固醇代谢过程中其他重要的类异戊二烯物，这些产物在修饰后翻译蛋白质的脂质附着过程中起着重要作用，而这些蛋白包括Rho家族成员（RAS、RhoA或Rac1）。他汀类药物对Rho异戊磷酸化过程的影响，可能是发挥抗炎、抗氧化、改善内皮功能和神经激素调节等作用的重要环节。
　　
　　抑制炎症反应
　　
　　炎症过程是影响房颤发生的重要原因，但其具体机制尚不完全清楚。ARMYDA-3研究发现：心脏术后房颤通常发生于术后最初72小时内。CRP水平通常在术后第2天达到峰值。在患者体内CRP水平的升高与房颤的发生率直接相关，而且心脏手术后发生房颤患者CRP的水平明显高于未发生房颤患者，持续性房颤患者的CRP水平高于阵发性房颤患者，CRP升高可能与术中或术后激活补体系统并且释放促炎症细胞因子有关。术后发生房颤患者血浆中这些证据均提示全身性及心内炎症均可提高房颤的发生率。这提示心脏外科术后易发房颤的原因可能与炎症反应有关，抑制炎症反应有助于预防房颤的发生。
　　
　　他汀类药物可通过抑制炎性细胞功能并抑制细胞黏附分子的作用而发挥抗炎作用。许多大型临床试验显示他汀类药物治疗可以有效地降低Hs-CRP水平，提示他汀类药物可有效地减轻系统性炎症反应。此外他汀类药物同样可以减少炎性因子的产生，如肿瘤坏死因子α、IL-1,IL-6.总之，抗炎作用可能是他汀药物治疗及预防房颤的作用机制之一。
　　
　　改善内皮功能
　　
　　内皮功能损伤可能是房颤发生的原因之二，有研究表明左心室功能受损的患者通常伴有内皮依赖的血管扩张功能的改变，在无心功能不全及高血压病病史的患者中，房颤的发生与内皮功能损伤的程度相关，研究数据显示心内NOS表达和心房内NO生成与房颤的发生直接相关，他汀类改善eNOS表达和功能，可以改善心肌灌注及底物利用，从而预防房颤发生的风险。在临床研究中发现，他汀治疗1天后即可显著改善冠状动脉内皮NO介导的血管舒张，此作用早于血清中胆固醇的下降。
　　
　　抑制氧化应急
　　
　　氧化应激是房颤的发生机制之一。在动物研究中发现，快速心房率可以增高房颤模型体内NADPH氧化酶活性，并且出现左心房内超氧化代谢产物增加。房颤者体内NADPH相关的氧化代谢较正常者水平增高，左房内细胞内Rac1-GTP酶及超氧化应激产生NADPH氧化酶的表达水平也增加。NADPH升高继而产生活性氧可以促进心房心内膜NO氧化应激降解，激活血栓形成反应并增加PAI-1及组织因子等易栓因子水平，促进心肌纤维化的形成，改变离子通道功能。以上原因可能是氧化应激过程促进房颤发病并增加心房内血栓形成的因素。他汀类可以通过上调细胞内皮NO的释放从而产生抗氧化应激的保护作用。
　　
　　神经内分泌调节作用
　　
　　交感神经系统和肾素血管紧张素系统的功能状态可能影响房颤的发生率。他汀药物，通过血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）以及血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）对肾素血管紧张素系统的调节，可抑制心房的结构重构和电重构，从而预防房颤发生。
　　
　　反方观点：他汀不能减少房颤发生率
　　
　　尽管他汀类药物具有抗炎、抗氧化及与ARB有协同作用，但对还不足以说明能防治AF和预后改善。证据如下：
　　
　　年的强化降低胆固醇水平预防卒中的SPARCL研究结果分析显示，在既往有卒中或短暂性脑缺血病史的患者（n=4731）中，大剂量阿托伐他汀并不能阻止房颤进展，2组患者中新发房颤例数无显著差异。
　　
　　在2008年进行了一项包括了13783例冠心病患者的队列研究中，发现他汀治疗组与未接受他汀组房颤发生率无差异（OR 1.0,95% CI 0.88~1.14,P=0.9）。提示他汀类药物尽管使合并心衰患者的房颤发生减少，但未能降低总体房颤发生率。
　　
　　同年，Young-Xu等对449例稳定型冠心病患者进行了平均5年的随访研究，发现规则服用他汀类药物治疗组有8%发展成房颤，间断服用组有10%发展成房颤，而不服用他汀类药物组有15%的患者最终发展成房颤。该研究提示服用他汀类药物能预防稳定型冠心病患者房颤的发生，但无法直接说明他汀类药物具有抗房颤的作用。
　　
　　关于CABG术后房颤发生的风险，由Kourliouros等于2008年进行的回顾性研究，入选623例接受CABG术的患者，分两组，分别服他汀或安慰剂，结果发现，他汀剂量低时如10mg,术后房颤发生率两组无差别，房颤风险下降不明显。同年，由Subramaniam、Virani等分别进行的回顾性研究，分别入选2497例接受CABG术的患者、4044接受心外术的患者、825例接受瓣膜术的患者，均分为两组，服他汀及安慰剂，术后随访期间均未发现房颤发生率有差别。2010年，由Folkeringa等进行了他汀对心瓣膜/CABG术后房颤发生率的研究，共入选272例患者，随机分为两组，分别服他汀及安慰剂，住院期间（13.9d），房颤发生率两组间无差别。这说明他汀对心外科术后房颤发生率无影响。相反，Miceli等于2009年对4304例接受CABG术的患者进行回顾性研究发现，他汀治疗组在术后有19.5%的患者发生房颤，而对照组仅有15.8%,提示我们他汀治疗有可能增加心脏外科术后房颤发生的风险。
　　
　　年一个多国参与的心衰试验研究：CORONA研究，入选5011例年龄大于60岁，心功能NYHAII、III、IV级的患者，随机分为两组，分别服用瑞舒伐他汀10mg和安慰剂，结果发现，他汀的应用，并没有使房颤患者或窦律患者受益，也没有对房颤的发生率进行比较。本研究中，他汀的剂量稍小，尽管不足以说明他汀的应用对心衰患者房颤发生率的益处，但仍需关注。
　　
　　年Fauchier L等研究，发现他汀对新发房颤和心脏术后房颤的预防效果较差（OR 0.60,95% CI 0.27~1.37,P=0.23）。
　　
　　年，Rahami K等对既往关于他汀对房颤的影响的研究进行了大规模的回顾性二次分析，结果发现在短期的研究中，他汀对房颤没有产生有意义影响。
　　
　　等对PROVE IT-TIMI 22和A to Z两项研究中近8659例患者的房颤发生情况进行了再分析。平均随访2年的结果显示，不同剂量的他汀在预防新发房颤方面的作用并无显著差异，且未发现不同剂量他汀对血浆炎症标志物（CRP）的含量有影响。
　　
　　等对抗高血压和降脂治疗预防心脏病发作（ALLHAT）研究的结果进行了再分析，结果显示，房颤是影响高血压合并高脂血症患者预后的一个独立因素，普伐他汀并无明显预防房颤发生的作用（P=0.54）。
　　
　　年，Tveit等进行了一项前瞻性、随机对照研究，入选114例ICD植入患者，随机分为两组，分别服用普伐他汀及安慰剂，复律前3周开始服用，电复律后随访6周，结果发现房颤发生率两组间无差别。2006年，Garcia-Fernandez等进行了另外相似的研究，入选54例患者，复律前开始服阿托伐他汀80mg,直至复律后3月，结果同样无差别。即使延长随访时间至1年，仍无差别。
　　
　　研究显示，阿托伐他汀尽管降低心动过缓患者植入心房或双腔起搏器术后的房颤发生，但关于ICD植入术后房颤的预防，他汀类药物并未显示理想效果。对于拟行复律的房颤患者，普伐他汀治疗不能降低转复后房颤的复发危险。
　　
　　年，Richer等进行了一项前瞻性关于他汀对房颤消融后复发的研究，入选234例ICD植入患者，随机分为三组，分别服用他汀、ACEI/ARB及安慰剂，消融前3周开始服用，消融后随访12月，结果发现房颤复发率三组间无差别。
　　
　　从上述研究结果中可以发现，无论在心外科术后，还是房颤消融后，无论是冠心病或心衰患者，还是电复律患者，他汀均不能有效防治房颤，尽管相关研究结果多来自回顾性观察或对其他研究的二次分析，说服力欠佳。但上述研究结果促使人们对更多较大型的相关研究进行二次分析，希望获得更为可靠的证据。
　　
　　评论
　　
　　心房颤动（AF）是常见的心律失常，随病程进展，发作频率增加，持续时间延长，可显著增加缺血性卒中和全身栓塞事件。减少住院、死亡与卒中是前三位的AF治疗目标。抗炎治疗、抗氧化应激、对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的调节、细胞间缝隙连接蛋白功能的调节等均可能成为AF治疗的新靶点。
　　
　　发生发展的病理生理机制研究已有一段时间，但其确切的发病机制尚不十分清楚，起源于肺静脉肌袖的异位快速冲动和心房纤维化导致心房功能的改变，结构和电生理重构在房颤发生和维持中均有重要的作用，随着对房颤机制的深入了解，人们不断开发研制出作用于不同环节和靶点更安全，更有效，副作用更小的抗心律失常药物。
　　
　　他汀类药物防治房颤具有一定的理论基础，初步研究提示可能有效。但多数结果来源于回顾性观察，且现有结果亦显示，年龄、其他因素（如服用阿司匹林、β受体阻滞剂，他汀对动脉斑块的作用等）对房颤发生的影响无法从研究结果中排除。所以，他汀类药物是否对房颤有防治效果，尚须大规模前瞻性临床试验加以证实。目前，使用他汀类药物仅限于心脏搭桥或合并心瓣膜成型术后患者，或合并基础心脏病尤其心衰患者，以预防新发房颤的发生。临床上常规防治心房颤动的时机尚未成熟。