膀胱尿道功能障碍的骶神经电刺激（膀胱起搏器）神经调节治疗

电刺激治疗膀胱尿道功能障碍有两种主要类型，传统的电刺激治疗称之为神经电刺激（nerve electric stimulation），刺激膀胱的传出神经，以诱发膀胱逼尿肌的收缩。神经电刺激用于治疗逼尿肌收缩无力所致的尿潴留，由于传出神经兴奋需要很强的电流，电刺激强度大，造成膀胱痉挛性收缩，尽管部分病人能在神经电刺激治疗下恢复部分排尿功能，但由于强电流的作用，病人排尿时常有痉挛性疼痛。神经电刺激治疗常需要破坏骶神经，也可能产生勃起功能障碍等合并症。以上种种原因，神经电刺激治疗未在临床上得到广泛的应用。北京博爱医院泌尿科廖利民
神经调节治疗（neuromodulation）为采用低强度电流持续刺激传入神经，以调节神经反射的平衡，也称之为功能性电刺激治疗。尽管该治疗合并症少，病人易于接受，但需要有完整的反射弧，如外周神经损伤等则无明显疗效。
     骶神经电刺激神经调节治疗已为治疗膀胱尿道功能障碍的新方法，本文将着重介绍有关骶神经调节治疗的原理、适应证和临床疗效。

一． 排尿机制相关的神经解剖和神经生理
    1． 传出神经通路：来自盆底肌肉的传出神经大多经阴部神经，阴部神经的传出纤维在到达骶骨坐骨韧带之前分处分支分布于尿道括约肌和提肛肌，尿道括约肌张力的70%取决于S3腹侧根的传出纤维的活动，其余30%则取决于S2和S4。走行于盆腔神经丛的骶副交感神经节前纤维是膀胱的主要兴奋性传出神经，副交感节前神经轴突与膀胱壁表面的副交感神经节细胞突触，并有副交感神经节节后纤维作用于膀胱平滑肌而达到收缩平滑肌的作用。
交感神经通路起自T10~L2，并于脊柱旁形成交感神经链。交感神经的兴奋可引起膀胱逼尿肌舒张和膀胱颈后尿道平滑肌的收缩。
    2．传出神经通路：与下尿路功能相关的传入神经有来自盆腔器官的自主神经传出纤维，也有来自盆底肌肉和外周皮肤的体神经传入纤维。传入神经冲动可产生膀胱充盈感觉，是启动排尿反射的重要因素。而会阴区的体神经传入冲动与感知外周环境、伤害性刺激和性刺激有关。
    3．膀胱传入神经纤维：膀胱传入纤维有细小带髓鞘的A- 和无髓鞘C-纤维。A- 纤维主要传送来自膀胱壁机械感受器的传入冲动，感知膀胱的涨满和膀胱壁的张力。而C-纤维则传导来自膀胱伤害感受器的冲动，如高温高热和化学物质刺激所产生痛觉。C-纤维的存在是泌尿系统的保护机制之一，如泌尿系感染对伤害感受器的刺激，C-纤维的传导，产生尿频和尿急，有助于细菌和刺激性物质排出体外。脊髓损伤和逼尿肌老化所致的逼尿肌反射亢进或不稳定膀胱也可能与C-纤维激活有关有关，但在正常情况下，C-纤维一般不起作用。
    4．排尿控制：正常情况下尿液的排出取决于自下而上的神经通路的完整性。这些神经通路主要起三个作用：① 信号放大：即放大平滑肌微弱活动，产生有利而持久的收缩，直至排尽尿液；② 协调性：在逼尿肌收缩的同时，尿道括约肌松弛；③ 定时性：在一定容量范围内，正常人能控制排尿反射，直至在合适的时间和地点排尿。膀胱也是体内唯一一种受自主神经支配，但意识可加以控制的器官。膀胱排尿反射启动与膀胱传入神经冲动有关，传入冲动达到一定的阈值，启动排尿反射，同时尿流对尿道的刺激，产生正反馈作用，促使排尿反射直至尿液排尽。由于这种正反馈作用，在失去皮层抑制或膀胱感觉过敏时可出现非随意收缩。但是正常人存在其他抑制性调节膀胱的排尿反射。这种抑制性作用存在于脊髓，并可被来自体神经和内脏神经的传入冲动所抑制。

二． 骶神经电刺激神经调节治疗膀胱尿道功能障碍的机制
（一） 治疗膀胱过度活动症的机制
    正常人存在膀胱-膀胱反射和膀胱-尿道反射。膀胱传入神经纤维（A- 纤维和C-纤维）与骶髓的间神经元相突触，而间神经元则与骶髓副交感传出神经纤维神经核相突触，节前纤维经盆腔神经丛至膀胱壁内副交感神经节，副交感神经节节后纤维止于膀胱壁平滑肌而形成膀胱-膀胱反射。接受膀胱传入冲动的间神经元也与分布于近端尿道的交感神经传出纤维相突触而组成膀胱-尿道反射。在大脑皮层和脑桥的调控下，膀胱-膀胱反射允许膀胱充盈至一定容量并保持膀胱内低压状态，在传入冲动达到一定的阈值，传入冲动不但诱发逼尿肌反射，同时也可维持逼尿肌持续收缩直至尿液排尽。而膀胱-尿道反射在膀胱充盈期受到一定抑制，近端尿道处于收缩状态，而排尿期逼尿肌反射收缩时，可使逼尿肌反射性舒张。
骶神经电刺激神经调节治疗膀胱过度活动症的机制与骶髓传入冲动对排尿反射的调节有关。有资料显示分布于膀胱的骶神经传出冲动受来自体神经和内脏神经传入冲动的抑制[1, 2]，如尿急时活动下肢和交*双腿以抑制尿急感，或刺激外阴部（如性活动时）导致排尿踌躇等可能与刺激盆底骶神经而抑制骶髓传出冲动有关。
    基于以上原理，临床上曾采用刺激下肢皮神经，和会阴、阴道和阴茎皮肤以治疗急迫性尿失禁，并取得良好的疗效[3]。由于经S3神经调节治疗便于电极固定，埋置电刺激发生器的部位稳定，也不易损伤该部位神经的其他功能。目前经S3骶神经调节治疗是最常用的途径。研究资料显示经S3电刺激神经调节可通过抑制与膀胱传入冲动相关的脊髓内间神经元的传导，阻断进入脊髓的传入冲动上行至中枢，最终达到抑制逼尿肌反射 [3]。由于并不干扰排尿反射的下行冲动，因此在排尿反射启动后并不影响逼尿肌压力（见图1）。经阴部神经和肛门的机械性刺激可能有直接抑制分布于膀胱的副交感节前纤维的作用[3]。

（二） 治疗逼尿肌收缩无力的机制
    经S3骶神经电刺激神经调节治疗逼尿肌收缩力减弱或无力的机制与膀胱过度活动症有明显的不同，主要通过抑制保护反射，松弛尿道括约肌而实现的。保护反射指膀胱尿道抗压力性尿失禁的一种保护机制。咳嗽等突然增加腹压时，膀胱压力突然升高，传入冲动达脊髓水平，兴奋阴部神经核，产生尿道外括约肌和盆底肌的收缩，防止压力性尿失禁的发生。有资料显示骶髓内的存在对逼尿肌有兴奋作用，而对阴部神经核有抑制作用的间神经元，经S3骶神经电刺激神经调节则对这种间神经元有明显的兴奋作用，从而达到增强逼尿肌收缩和松弛尿道括约肌的作用。尿道括约肌反射性松弛本身也有增强逼尿肌收缩的作用（见图2）。

三． 经S3骶神经电刺激神经调节的临床疗效
    以尿频、尿急和急迫性尿失禁症状为主的膀胱过度活动症的治疗方法很多，由于电刺激神经调节治疗价格昂贵，主要用于顽固性膀胱过度活动症病人。3年资料随访显示41例顽固性膀胱过度活动症患者中有32%其急迫性尿失禁症状完全消失，而有50%以上病人其急迫性尿失禁次数减少50%以上，总有效率可达82%[4]。
逼尿肌收缩力减低所致的尿潴留治疗极为困难，如顺应性良好者常采用自家清洁间歇导尿。资料显示42例逼尿肌收缩无力者中，经3年的骶神经电刺激调节治疗，58%病人无需间歇导尿，而12%者间歇导尿次数减少50%以上[4]。
资料显示经S3骶神经电刺激神经调节对顽固性尿频尿急综合症也有很好的疗效，29例病例中，经3年随访结果显示48%病人其平均每次排尿量增加50%以上，69%者尿急改善程度在50%以上[4]。
     经S3骶神经电刺激神经调节治疗脊髓不完全性损伤所致的急迫性尿失禁、间质性膀胱炎和盆底疼痛等均取一定的疗效[5, 6, 7]。

四． 经S3骶神经电刺激神经调节的手术方法
（一） 病例选择
    1．适应证：适用于神经调节治疗的疾病包括：①膀胱过度活动症且保守治疗无效。②膀胱过度活动症伴逼尿肌收缩力受损。这类病人接受抗胆碱能类药物治疗时常出现残余尿或尿潴留。③骶上脊髓不完全损伤所致的急迫性尿失禁且保守治疗无效。④间质性膀胱炎且保守治疗无效。⑤因逼尿肌收缩力减的所致的尿潴留。如为糖尿病等所致的外周神经损伤为病因，则神经调节治疗的疗效较差。⑥严重尿频尿急综合症且保守治疗无效。⑦严重盆底疼痛且保守治疗无效者。
    2．禁忌证：出现以下情况因慎用神经调节治疗：①有严重下尿路梗阻伴膀胱过度活动症者。这类病人的治疗首先因针对引起膀胱出口梗阻的病因，如梗阻解除后，症状仍持续存在且保守治疗无效者，可再考虑神经调节治疗。②低顺应性膀胱已出现膀胱输尿管反流者。③有明显的外周神经损伤者。由于外周神经的损伤，完全破坏了排尿反射弧的完整性，神经调节将难以起作用。④以安置或即将安置心脏起搏器者。

（二） 经S3神经调节器的植入方法
    1．测试方法
    目前仅美国medtronic公司生产相关的神经调节植入器。由于价格昂贵，公司将提供两部分植入器。测试部分有测试自固定电极、导线、穿刺针和外置电刺激发生器等组成，目的在于评估神经调节治疗的疗效，以决定是否进行永久起神经调节器植入。
    测试的关键在于S3的定位，主要根据骶骨骨性标志定位，如腰骶关节与骶尾关节连线的中点为S3水平，旁开1横指即为S3，上下各旁开1横指分别为S2和S4。或两坐骨切迹连线与中线交*处为S3水平，旁开1横指为S3部位（图12-3）。病人体位为俯卧位，保持腰骶部成水平位，局麻后穿刺针与皮肤呈60 角进入。进入S3后再进针1~4cm，在此范围内能找到呈现典型反射的深度。S3电刺激典型的反射为肛门括约肌收缩和拇趾屈肌反射性收缩。S2典型反射为臀部肌肉收缩和肛门括约肌收缩。S4典型反射为小趾屈肌收缩和轻微的肛门括约肌收缩。同时最好经C形臂X线监测，以确定电极在S3骶孔内，以及有合适的深度。确定S3位置和穿刺针的深度后，经穿刺针留置测试自固定电极，包扎固定，将测试电极与外置电刺激发生器连接，电流强度调至病人无明显不适为适度。
    不同疾病疗效评估指标不同，如急迫性尿失禁则以排尿日记为评估方法，尿潴留则以残余尿量为指标，盆底疼痛可用视觉尺度为指标。测试7~10天，如观察指标或病人的主观症状改善50%以上，即可进行永久性神经调节器的植入。
    2．永久性神经调节器的植入
    由于测试所植入的自固定电极为永久性电极，因此永久性植入仅包括连接导线和永久性内置电刺激发生器。病人可通过遥控器控制内置电刺激发生器的刺激电流强度或关闭之。医生可通过程序器调整神经调节的各种参数。
    植入手术一般在局麻下下进行，必要时可以采用全麻，但不应使用肌松药或使用短效肌松药，以避免影响神经反射。于测试时埋置电极导线和测试导线的连接部（即位于一侧臀上外四分之一处）开皮肤，切口大小3厘米，将永久性电刺激发生器置入皮下脂肪深部，臀肌筋膜外。术后7~10天拆线后可用程序器启动和调整神经调节参数直至达到最满意的疗效（图12-4，图12-5，图12-6）。
    3 ．合并症：包括电极移位、植入部位不适和暂时性电击感等。发生率较低[4]。

     经S3骶神经电刺激神经调节近年来在临床上逐渐得到广泛的应用，主要用于治疗膀胱尿道功能障碍，通过刺激传入神经以达到调控排尿反射，恢复膀胱尿道的储尿和排尿功能。尽管价格昂贵，但其对顽固性膀胱过度活动症和逼尿肌收缩力受损等疾病有着良好的疗效，而且该治疗并不破坏人体本身的机构，仍属于微创治疗范畴，在临床中有广泛的应用前景。
  

参考文献
1． De Groat WC and Ryall RW. The identification and antidromic responses of sacral preganglionic parasympathetic neurons.  J Physiol(Lond)  1968;196:533-577
2． De Groat WC. Nervous control of the urinary bladder of the cat. Brain Res  1975;87:201-211
3． Chancellor MB and Chartier-Kastler EJ. Principles of scaral nerve stimulation(SNS) for the treatment of bladder and urethral sphincter dysfunctions. 2000 International Neuromodulation Society, Neuromodulation, Volume 3, Number1, 2000:15-16
4． Sielgel SW, Catanzaro F and Dijkema HE et al. Long-term results of a multicenter study on sacral nerve stimulation for treatment of urinary urge incontinence, urgency-frequency and retention.  Urology  2000;56:87-91
5． Chartier-Kastler EJ, Bosh JLH and Perigot M. Long-term results of sacral nerve stimulation(S3) for the treatment of neurogenic refractory urge incontinence related to detrusor hyperreflexia. J Urol  2000;164:1476-1480
6． Bosch and Groen. Treatment of refractory urinary urge incontinence with sacral spinal nerve stimulation in multiple sclerosis patients.  Lancet  1996:717-719
7． Chai. Sacral nerve stimulation in interstitial cystitis patients.  Urology  2000;55:643-646