4-6-1【编译】新型抗惊厥药用于双相谱系心境障碍的有效性

　　Evins A. E. // J Clin Psychiatry. -2003, 64(Suppl 8). -9-14

　　背景：双相障碍的所有阶段需要有更多的治疗选择。虽然锂盐、丙戊酸盐和卡马西平都是双相障碍的标准治疗药物，许多患者使用这些药物并无充足的疗效。有些新型抗癫痫药正在被用来治疗双相障碍，如拉莫三嗪(lamotrigine)、加巴喷丁(gabapentin)、托吡酯(topiramate)、奥卡西平(oxcarbazepine)、噻加宾(tiagabine)和唑尼沙胺(zonisamide)等。资料来源：使用相关文献检索结果，对于新型抗癫痫药治疗急性躁狂和抑郁以及预防躁狂和抑郁反复发作的证据进行综述。资料综合：综述28个关于新型抗癫痫药治疗双相障碍有效性的报告。拉莫三嗪单一治疗双相抑郁患者、一些快速循环双相障碍患者和用于预防的证据最充分;托吡酯治疗急性和难治性躁狂有效的证据乐观，但多半来自开放性研究;尽管有些样本很小的研究已经发现奥卡西平和唑尼沙胺治疗躁狂可能有些效果，但这些资料仅仅是初步的结果;关于噻加宾，有2个小样本的开放性研究，结果各异;虽然加巴喷丁广泛应用于双相障碍，但对照研究的结果并不支持它作为抗躁狂药或心境稳定剂来使用。结论：为了评估新型抗癫痫药用于双相障碍的疗效需要有更多的对照研究。(J Clin Psychiatry 2003;64[suppl 8]9-14)北京安定医院精神科马胜民

　　双相障碍的一线治疗没有变化：锂盐、丙戊酸盐、卡马西平，症状严重时使用电痉挛治疗。然而，许多患者使用这些治疗无效，或者仅仅是部分有效。新型抗惊厥药已经开始被用来单一治疗或增效治疗双相障碍，如拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯、奥卡西平、噻加宾和唑尼沙胺等。本文对于新型抗惊厥药治疗和预防与双相情感障碍有关的重性心境障碍有效的可用证据进行了调查，使用来源于MEDLINE(1966～2001)相关文献检索的结果，综述了28个关于新型抗癫痫药治疗双相障碍有效性的报告。

　　1. 拉莫三嗪

　　初步证据表明，拉莫三嗪是一种抗癫痫药，它阻断感压(voltage-sensitive)钠离子通道，对于双相情感障碍的抑郁相和躁狂相都有疗效，治疗双相抑郁有效的证据最充分。

　　1.1 躁狂

　　Frye等对31例I型和II型双相障碍患者进行了3周拉莫三嗪、加巴喷丁和安慰剂的随机双盲交叉试验，3个治疗组以临床总体印象量表(Clinical Global Impres­sions scale，CGI)结果评定的有效率无显著性差异：拉莫三嗪44％，加巴喷丁20％，安慰剂32％。这项试验研究样本小，使用了交叉设计，基线时Young氏躁狂评定量表(Young Mania Rating Scale，YMRS)得分低，因而有局限性。

　　在另1项拉莫三嗪治疗躁狂的小样本对照试验中，30例DSM-IV I型双相障碍住院患者被随机分配使用拉莫三嗪或锂盐，进行4周的双盲随机临床试验。躁狂评定量表(the Mania Rating Scale，MRS)、简明精神病评定量表(Brief Psychiatric Rating Scale)、CGI-疾病严重程度(CGI-Severity of Illness，CGI-S)和CGI-进步程度(CGI-Improvement，CGI-I)量表，以及大体功能评估(Global Assessment of Functioning)等评定结果可见，两种治疗都改善了躁狂症状;研究进程中的任何时点都未见两种治疗的结果有显著性差异;两组的次要结果测量也未见有差异，包括援救药物(rescue medication)的使用等。在这项初步研究中，拉莫三嗪治疗双相障碍住院患者的急性躁狂与锂盐一样有效。

　　有1项包括75例I型或II型双相障碍患者持续48周的前瞻性开放研究报道，在31例使用拉莫三嗪单一或添加治疗的躁狂、轻躁狂或混合状态患者中，81％在使用拉莫三嗪后显著进步;与基线水平相比，这些患者研究结束时的MRS得分下降74％。

　　1.2 双相抑郁

　　许多开放性试验已经证实，拉莫三嗪治疗双相抑郁可能有些效果。关于对照试验有人报道，在1项包括195例双相抑郁门诊患者的大样本多中心双盲安慰剂对照研究中，使用拉莫三嗪50 mg/日或200 mg/日，或安慰剂单一治疗持续7周，经17项汉密尔顿抑郁评定量表(Hamilton Rating Scale for Depression，HAM-D)、Montgomery-Asberg抑郁评定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)、MRS、CGI-S和CGI-I等评定，拉莫三嗪200 mg/日组的结果优于安慰剂组;根据MADRS的变化评估，研究3周之后，使用拉莫三嗪者的结果优于使用安慰剂者;以MADRS得分下降(improvement)≥50％为“有效”计，拉莫三嗪200 mg/日和50mg/日组的有效率分别为56％和48％，而安慰剂组则为29％。没有证据表明拉莫三嗪造成心境不稳定(destabilized)或促发躁狂。

　　1.3 预防

　　有1项双盲安慰剂对照试验使用拉莫三嗪预防快速循环双相障碍。在这项试验中，拉莫三嗪最初被添加在324例快速循环双相障碍患者的精神药物治疗中，在开放性治疗阶段逐渐增加药量直至临床起效。病情稳定的患者逐渐减撤其他精神药物，182例患者被随机分配进入双盲维持治疗阶段，使用拉莫三嗪或安慰剂单一治疗持续6个月。根据主要结果测量，两个治疗组使用添加治疗后的效果未见显著性差异。次要的疗效测量包括研究持续时间(从开始进入研究到脱落的时间)，6个月中患者病情稳定没有复发的百分比，以及大体评估量表(the Global Assessment Scale)和CGI-S的分值变化等。两个治疗组的研究持续时间有统计学差异(P = .036);拉莫三嗪的生存时间中位值有多出6周的差异;41％使用拉莫三嗪的患者和26％使用安慰剂的患者单一治疗6个月病情稳定没有复发(P = .03)。本研究的局限性在于，进入双盲阶段研究的患者都是最初经过拉莫三嗪增效治疗有效的病例。

　　2. 加巴喷丁

　　加巴喷丁是一种抗癫痫药，其作用机制尚不明了。此药对GABA受体没有影响，但改变GABA的合成与释放，阻断感压钠离子通道，影响单胺类神经递质的释放。

　　2.1 躁狂

　　虽然许多开放性试验支持加巴喷丁治疗急性躁狂有效，但有1项开放性试验并未发现加巴喷丁治疗重症躁狂有效，有2项安慰剂对照试验也不支持加巴喷丁治疗急性躁狂有效。

　　Pande等报告1项双盲安慰剂对照研究，使用心境稳定剂增效治疗116例躁狂、混合状态或轻躁狂患者持续10周，结果是安慰剂比加巴喷丁(900～3600 mg/日)增效治疗显著更有效。这项研究的入组病例包括目前有躁狂、轻躁狂或混合状态，YMRS得分≥12，当前使用锂盐、丙戊酸盐或锂盐合并丙戊酸盐治疗，终身诊断I型双相障碍的患者。与基线水平比较，研究结束时两个治疗组的YMRS总分都有减少，而安慰剂组(-9)比加巴喷丁组(-6)减少显著更多(P<.05);两个治疗组的次要疗效测量、CGI-S、HAM-D、汉密尔顿焦虑评定量表(Hamilton Rating Scale for Anxiety)和内部状态量表(Internal States Scale)的结果未见有差异;加巴喷丁组的药物研究存在有依从性的问题。这些结果不支持加巴喷丁添加治疗双相障碍患者有效的假说。

　　Frye等对31例有双相障碍难治性症状的患者使用加巴喷丁(900～4800 mg/日)、拉莫三嗪和安慰剂进行了一系列的双盲单一治疗试验。使用CGI-双相障碍版本(Clini­cal Global Impressions-Bipolar Version，CGI-BP)评定的结果表明，3种治疗对于躁狂的有效率没有差异：加巴喷丁20％，拉莫三嗪44％，安慰剂32％。然而在这些试验中，被试者在基线时的YMRS得分很低(3组分别为4.4、5.5和6.1)，严重限制了试验的效度(发现病情变化的力度)。

　　2.2 抑郁

　　开放性试验已经证明，加巴喷丁可能有治疗双相抑郁的作用。人和动物试验报告加巴喷丁有抗焦虑的作用。

　　3. 托吡酯

　　托吡酯的作用机制与其他已知心境稳定剂如丙戊酸盐、卡马西平和拉莫三嗪等相似。此药通过α-氨基-3-羟基-5-甲基异?唑-4-丙酸(α- amino - 3 - hydroxyl - 5 - methylisoxazole - 4 - proprionic acid，AMPA)和红藻氨酸盐(kainate)受体调节钠的传导、抑制钙通道、加强GABA能活性，以及减少谷氨酸能的传递。它也是一种微弱的碳酸酐酶抑制剂和蛋白激酶A和C的抑制剂。

　　3.1 躁狂

　　托吡酯单一治疗的自然研究和案例报道已经证实，托吡酯对于有些患者可能有抗躁狂和减轻体重的作用。Grunze等报道1项开放性摇头开关式(on-off-on)设计的托吡酯添加治疗试验，添加托吡酯25～200 mg/日开放性治疗10天后，以YMRS得分下降≥50％为“有效”计，有效率为64％。在另1项包含54例患者的托吡酯添加治疗开放性试验中，根据YMRS和其他测量，有躁狂、混合或快速循环症状的患者(N=30)病情显著好转。

　　有人对10例急性躁狂患者施行托吡酯单一治疗的开放性初步研究，研究结束时，YMRS平均得分从基线的32(范围在26～40之间)下降至22(范围在2～40之间)。4例患者完成了这项试验。评估的10例患者中，3例在使用托吡酯剂量达到200、250和300mg/日时YMRS得分下降≥50％;2例在托吡酯剂量达到200和550mg/日时YMRS得分分别下降25％和49％;5例患者在托吡酯剂量达到100、250、400、500和750mg/日时YMRS得分下降<20％。这些初步结果表明托吡酯治疗急性躁狂可能有效。

　　托吡酯添加治疗的研究也表明托吡酯可能有抗躁狂作用。在另外1项设计很好的开放性试验中，Chengappa等报道20例双相障碍和分裂情感障碍的躁狂、轻躁狂、混合状态和快速循环发作患者，这些患者经心境稳定剂和/或抗精神病药合并治疗无效，继续表现有躁狂或轻躁狂症状，添加托吡酯治疗后的有效率为60％。这项试验为托吡酯开放性添加治疗试验，包括18例DSM-IV I型双相障碍(躁狂12例;轻­躁狂1例;混合发作5例;快速循环6例)和2例双相障碍型的分裂情感障碍患者，治疗持续5周，使用YMRS、HAMD和CGI-BP每周对患者进行一次评估，以YMRS得分下降≥50％和CGI-BP评为“进步非常明显”为“有效”计。经托吡酯添加治疗的患者冲动和自伤行为有显著减少;伴有精神病性症状的患者有效率为55％(6/11)。在这项研究中，托吡酯添加治疗的初始剂量为25mg/日，随后每3～7天增加25～50mg/日，根据耐受程度，最高剂量增至50～300mg/日(平均210.5 mg/日)不等。在整个研究过程中，所有其他精神药物不作变动。测定疗效的时间为2～4周。6例患者有感觉异常(paresthesia)，3例有疲劳(fatigue)，2例有“说话找字(word-finding)”困难，所有病例的副作用都是一过性的;所有患者的体重都有下降，5周之内平均下降4.2 kg。以上初步结果表明，托吡酯治疗双相障碍的躁狂和混合发作可能有效，为证实结果尚需对照研究。

　　有1项双盲安慰剂对照研究，对单一使用2种剂量的托吡酯(256 mg/日和512 mg/日)治疗急性躁狂患者与安慰剂进行比较。最初入组36例患者，经初步分析，根据治疗21天时YMRS的得分可见，2种剂量托吡酯单一治疗的效果均优于安慰剂;在对完成试验的97例患者进行完整分析后，根据CGI和HAM-D得分可见，2种剂量托吡酯的疗效均显著高于安慰剂;在治疗21天时，YMRS得分显示，托吡酯治疗组的疗效在统计学上并不显著高于安慰剂组;97例患者的完整分析可见安慰剂组的有效率很高;除外研究过程中使用抗抑郁剂的28例患者后进一步分析可见，根据YMRS得分，托吡酯512mg/日剂量组疗效显著高于安慰剂组。本研究尽管有些缺陷，但支持证明托吡酯治疗躁狂可能有效的开放性研究结果。

　　3.2 抑郁

　　托吡酯治疗抑郁的开放性研究有不同的结果。在上文介绍的托吡酯添加治疗54例患者的开放性研究中，有抑郁症状的患者(11例)病情没有改善。然而，McIntyre等报道了不同的结果：他们的研究设计更加严格，使用的是随机单盲比较研究，对于36例I型和II型双相抑郁的门诊患者，使用安非他酮(250 mg/日)和托吡酯(176 mg/日)增效治疗持续8周。根据HAM-D和CGI-I评定的结果，托吡酯和安非他酮治疗组的患者与基线水平相比都有程度相当的显著改善;与安非他酮组体重下降1.4kg相比，托吡酯治疗组体重下降更明显(6.2 kg)。

　　为弄清托吡酯治疗双相抑郁的效果还需要进行对照研究。数种更新的抗惊厥药用于双相障碍还只有开放性研究的结果，它们是奥卡西平、唑尼沙胺、噻加宾和左旋乙拉西坦(levetiracetam)。

　　4. 奥卡西平

　　奥卡西平是卡马西平的10-酮类同功异构体(10-keto analogue)，在欧洲已被广泛使用，最近在美国也已获准使用。

　　4.1 急性躁狂

　　在1项奥卡西平与氟哌啶醇的对照研究中，20例急性躁狂患者被随机分配，使用900～1200 mg/日的奥卡西平(N = 10)或15～20mg/日的氟哌啶醇(N = 10)治疗持续2周后，两组病例的B-R躁狂评定量表(Bech-Rafaelson Mania Rating Scale)得分都下降了55％。在1项非常小样本的奥卡西平双盲安慰剂交叉(ABA)对照研究中，使用奥卡西平治疗的6例患者中有4例住院多维精神病量表(Inpatient Multidi­mensional Psychiatric Scale)得分下降≥50％。奥卡西平用于预防双相抑郁未见有报道。

　　5. 唑尼沙胺

　　唑尼沙胺是一种抗癫痫药，其作用机制包括阻断感压钠离子通道，阻断某些钙离子的流动，调变(modulation)GABA和多巴胺能神经传递。

　　5.1 急性躁狂

　　Kanba等报告一组开放性治疗案例，这些案例是24例精神病患者系列病例中的15例双相躁狂患者，在唑尼沙胺(100～600 mg/日)添加治疗之后进行评估，32％的双相躁狂患者为CGI“明显进步”，80％至少为“进步”。唑尼沙胺用于预防双相抑郁未见有报道。

　　6. 噻加宾

　　噻加宾是一种选择性GABA再摄取抑制剂，被许可用于治疗部分性癫痫发作。噻加宾治疗双相障碍未见有对照研究，但有人报道了使用噻加宾增效治疗难治性快速循环有效的个案。两位都姓Schaffer的研究者报道2例个案，他们使用低剂量噻加宾开放性添加治疗躁狂和快速循环症状有效;然而，在1项包含8例急性躁狂患者的开放性试验中，B-R躁狂评定量表评定的结果表明，使用噻加宾单一治疗(N = 2)和添加治疗(N=6)都没有效果。噻加宾用于预防双相抑郁未见有公开报道。

　　7. 结论

　　文献综述表明，单独使用拉莫三嗪治疗和预防双相抑郁、有些快速循环双相障碍有效。尽管加巴喷丁广泛用于双相障碍，但对照研究的结果不支持加巴喷丁作为抗躁狂药或心境稳定剂使用;加巴喷丁耐受性好，需要有对照试验来评估其对于双相障碍患者焦虑或抑郁的治疗作用。初步的开放性试验已经证明，托吡酯对于有些患者可能有抗躁狂和减轻体重的作用。尽管有些非常小样本的研究已经发现，奥卡西平和唑尼沙胺可能有一些治疗躁狂的效果，但这些还只是初步的结果。关于噻加宾，有2个小样本的开放性研究，结果还不一致。(马胜民 编译 王传跃 校)

　　精神医学文摘(4-6-1) 双相障碍情感稳定剂专辑 Vol 4 No 6 Dec 2003 首都医科大学附属北京安定医院