- HBeAg阴性慢性乙型肝炎的诊断和治疗
- 作者：王贵强|发布时间：2010-10-08|浏览量：1789次
担任中华医学会感染病学分会副主任委员，流行性出血热学组组长，病毒性肝炎学组副组长；中国医师协会感染科医师分会副会长；卫生部卫生标准委员会委员，卫生部自然疫源性疾病专家委员会委员，中华预防医学会医疗机构公共卫生管理分会委员，亚太肝病研究会会员，北京医师协会常务理事，北京医师协会感染科医师专家委员会主任委员，北京市内科学专业委员会委员，中国医药技术协会芯片专业委员会委员，中华医学会疫苗接种群体不良事件鉴定专家委员会委员，国家药品食品监督局新药审评专家，GCP检查专家等。担任《Clinical Infectious Diseases》和《Hepatology International》等国际杂志编委，《中华内科杂志》、《中华传染病杂志》、《中华医学杂志》、《中国临床药理杂志》等十余种国内核心期刊编委，《临床肝病》杂志执行主编等。北京大学第一医院感染疾病科王贵强
重点研究病毒性肝炎免疫发病机理及免疫调控治疗，病毒性肝炎抗病毒治疗，以及各种疑难感染病的诊断和治疗等。
乙型肝炎流行广泛，中国是乙肝大国。现在不仅有e抗原阳性就是所谓大三阳的病人，还有一部分俗称小三阳病人，就是e抗原阴性e抗体阳性，原来认为是病情趋于稳定，会往好的方向发展的一种情况，但实际发现在这个人群里有一部分人的情况并不乐观。目前将这个人群划分为两部分：一部分称为非活动性的乙肝表面抗原携带状态，另一部分称为e抗原阴性慢性乙型肝炎。
乙肝有很多新的问题，HBeAg(-)的慢乙肝就是一个新的问题。除此之外有基因型的问题，有耐药性突变的问题，还有隐匿性慢乙肝的问题。这些都在乙肝这个人群发生的一些特殊情况，也非常严重地影响肝炎病人的预后，因此应该引起大家的关注。今天重点从几方面来探讨HBeAg(-)慢乙肝的问题，发生机制，流行病学，临床特点，诊断及推荐治疗方案。
首先是发生机制。HBeAg(-)慢乙肝是指病毒出现前C区变异和/或核心区启动子变异的病人，表现为e抗原不能表达,也就是说血清中查不到e抗原,但同时由于核心抗原和e抗原有交叉反应,在血清中可以查到e抗体,就是所谓的小三阳病人。除此之外患者的DNA是阳性的。
流行病学。乙肝病毒感染后分为三个时期。第一个时期是免疫耐受期，第二个时期是免疫清除期或免疫活化期，第三个时期是非活动性的乙肝携带状态，即免疫控制期。现在又加了一个时期，叫做再活动期（reactivation）,就是指HBeAg阴性慢乙肝。免疫耐受期是在未成年之前，乙肝病毒复制很活跃，但对机体没有伤害，转氨酶正常，肝细胞没有炎症坏死，不需要治疗。进入免疫清除期，转氨酶开始升高，DNA水平可上下波动，可高可低。e抗原可能有一部分出现自然血清转换从大三阳变成小三阳；组织病理学可有明显的炎症坏死，这个时期是疾病进展的关键时期，也是必须进行干预治疗的阶段，也就是说在免疫清除期需要抗病毒治疗，并且常常能收到比较好的效果。经过免疫清除期之后，病毒受到抑制，病情趋于稳定， e抗原阴转，这时就进入了所谓的非活动性的表面抗原携带状态。在这个时期它的特点是什么呢？表面抗原阳性，e抗原是阴性的，e抗体可以是阳性也可以是阴性，HBV DNA的水平常常很低或者是阴性，组织学没有炎症坏死，转氨酶正常。但在这个人群里有一部分由于前C区变异或者核心区启动子变异，就是所谓的HBeAg(-)慢乙肝。临床表现为转氨酶波动，有炎症坏死，尽管它的DNA水平也是偏低的，却常常是阳性，这两点应该说是区别于非活动性的携带状态很重要的两个鉴别点。HBeAg(-)的慢乙肝常常是在乙肝病毒感染的后期出现，所以患者年龄是偏大的。
从流行病学特点可以看到全球范围内HBeAg(-)慢乙肝的流行率是增加的，并且由于它常常是乙肝病毒感染的后期，因此患者年龄偏大，它的危害性也就比较大，它进展成肝硬化甚至肝癌的发生率都要高。从全球发病率来看，地中海地区是最高的，也就是说像意大利，希腊这些国家，属于基因D型， HBeAg(-)的慢乙肝的患病比例非常高，可以占到50?80%，而亚太地区HBeAg(-)的慢乙肝占30?50%，北欧和北美比例稍微少一些。根据2002年的资料， HBeAg(-)慢乙肝发生的比例，在美国和北欧是14%，在地中海地区是33%，而在亚太地区是15%，中国是16?26%。在HBeAg(-)中包括一部分非活动性表面抗原携带状态，还有一部分就是HBeAg(-)的慢乙肝。在美国和北欧HBeAg(-)人群中诊断为HBeAg(-)慢乙肝的占22%，地中海地区占24%，但是它的跨度很大从0到84，在希腊，意大利发病率都很高，70%-80%都是HBeAg(-)的慢乙肝，亚太地区是36%，这是平均值。在中国各地报告不完全一样，从35%至69%，这就提示在中国HBeAg(-)的慢乙肝占HBeAg(-)这个人群的比例还是很高的。从最近几年的资料看HBeAg(-)的慢乙肝在全球范围之内都有增加的趋势。据意大利的资料，1991年和2003年欧洲的报告：在75年到85年这一阶段HBeAg(-)的慢乙肝占了42%，从1997年的资料上看HBeAg(-)的慢乙肝占到了89%，是大幅度提高的。我国HBeAg(-)的慢乙肝据79到80年的一个资料占18.7%，发表在1986年的杂志上。到了2004年，新的统计资料表明HBeAg(-)的慢乙肝占到了53.7%，也就是占了一半的比例，所以在中国HBeAg(-)慢乙肝的人群也是大幅度增加的。形成此种状况的原因很多，一方面是长期的病毒感染以后在免疫压力之下出现病毒变异，再有就是新感染的人群有减少的趋势。
HBeAg(-)的慢乙肝有什么临床特点呢？HBeAg(-)慢乙肝和HBeAg(+)慢乙肝本质上的差别并不大。但几个特点可以帮助我们进行鉴别。第一，HBeAg(-)的慢乙肝常常没有急性肝炎病史，并且很多病人是在小时候感染，也就是垂直传播的比较多，感染时间长。第二，患者年龄偏大， HBeAg(-)的慢乙肝常常经过了大三阳的情况，也就是经过了HBeAg(+)慢乙肝的过程才到了HBeAg(-)的慢乙肝，而原发性HBeAg(-)慢乙肝的感染人数是非常少的，目前没有太多资料，大部分都是从HBeAg(+)的慢乙肝出现变异才产生的。第三，HBeAg(-)的慢乙肝常常伴有损伤，肝脏基础较差，这是因为它经过了HBeAg(+)的慢乙肝的过程，有过肝损害，因此肝脏的基础常常是不好的。第四，HBeAg(-)的慢乙肝常常没有临床症状，自我感觉不明显，病人大部分隐匿进展，但也有一部分会急性发作。第五，干扰素治疗应答总的来讲比较差，从前期资料看干扰素治疗效果比较差。最近一项164例HBeAg(-)慢乙肝临床特点分析将其分为三种类型，一是转氨酶大幅度增加，但呈阶段性，是大起大落，这实际和HBeAg(+)的慢乙肝是很类似，占44.5%。有36%的病人表现为转氨酶升高幅度不是很大，但总是持续小酶波动，类似丙型肝炎的特点。第三种病情较重，表现在小酶波动的同时，有大幅度转氨酶升高，持续有肝损害，同时又有急性发作，损伤可想而知是最重的，这个类型占了20%左右。
HBeAg(-)的慢乙肝怎样诊断呢？首先表面抗原阳性大于六个月，这与一般慢乙肝诊断是一致的。第二，e抗原阴性，并且常常e抗体阳性，这种情况大于六个月，但现在很多人提出六个月可能不够，因为我们知道在免疫清除期，e抗原会出现血清转换，从大三阳转换成小三阳，从小三阳再转换回大三阳，为了排除这一不稳定状态，有人建议e抗原阴性、e抗体阳性大于12个月，则列为HBeAg(-)慢乙肝这个范畴。第三，转氨酶升高大于1.5倍，有明确的肝细胞损伤。这是区别于非活动性表面抗原携带状态的重要指标。第四，HBV DNA阳性。e抗原阴性时，从大三阳变成小三阳，有一部分病人e抗原DNA是阴性的，我们常常称之为非活动性的携带状态。这个人群一般转氨酶不高。而HBeAg(-)慢乙肝，DNA常常是阳性。最后一点就是需要排除其它原因导致的肝细胞破坏，包括药物、喝酒、感染等等这些因素。概括的诊断依据是e抗原阴性，同时有转氨酶高，DNA是阳性。
HBeAg(-)慢乙肝与非活动性表面抗原携带状态的鉴别包括：一是DNA，非活动性的携带状态DNA常常是阴性的，而HBeAg(-)的慢乙肝的DNA水平都是阳性的。二是转氨酶高,这点是最重要的，HBeAg(-)的慢乙肝转氨酶可反复升高。三是如果e抗原阴性，e抗体阳性，它的核心抗体的IgM型是阳性的，有助于帮助诊断HBeAg(-)的慢乙肝。至于病理学检查，不是很常规做，所以对鉴别诊断意义不是很大。在非活动性的携带状态时，常常没有明显的炎症坏死，而HBeAg(-)的慢乙肝是有炎症坏死的。
关于治疗，上面提到HBeAg(-)慢乙肝干扰素治疗反应不是很好。应用干扰素α治疗HBeAg(-)慢乙肝6-12个月的一个荟萃分析资料可以看出：DNA的阴转和转氨酶复常分别是28%对10%和29%对6.4%，两个都有应答即DNA有应答，转氨酶也有应答的占24%，而没有治疗的是0，差别还是非常明确的。我们知道HBeAg(+)慢乙肝治疗的有效率是33%。从这点上看要差一些。从随访情况可以看到，HBeAg(-)的慢乙肝经过干扰素治疗以后，持续应答的比例分别是24%、16%和28%，联合拉米夫定也没有达到更好的效果，仍然是17%、19%，治疗随访结束后持续应答只有11%和13%。应用阿地福韦治疗HBeAg(-)慢乙肝一年，随访6个月，转氨酶复常的比例31%，但DNA抑制的比例只有5%，所以停药以后复发比例比较高的。因此，目前HBeAg(-)的慢乙肝的药物治疗，应用干扰素治疗以后有效率、持久应答率都是偏低的。拉米夫定和阿地福韦这类药物停药以后的持续应答也是很低的，治疗反应不是很好。据新英格兰杂志刚刚发表的长效干扰素治疗HBeAg(-)慢乙肝的初步资料，提示它的有效率是优于传统干扰素的。停药随访24周,DNA抑制的比例高于拉米夫定组，停药后DNA反弹情况，用长效干扰素低于拉米夫定组。随访24周，用长效干扰素治疗HBeAg(-)的慢乙肝的联合应答比例达到38%。这个比例还是比较高的，并且比较令人兴奋的是在随访以后，表面抗原的清除率是4%和3%，当然这个资料是比较初步的，还需要大样本的资料进行进一步评价。
最近，中华医学会肝病学分会和感染病分会联合编写中国慢性乙型肝炎防治指南，推荐的HBeAg(-)慢乙肝的治疗方案是：如果HBV DNA 〉104，转氨酶水平高2～10倍，需要治疗。而HBeAg(+)慢乙肝推荐的是HBV DNA 〉105，HBeAg(-)的慢乙肝放宽了适应症，是因为患者年龄比较大，危害比较重。可以应用干扰素和核苷类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦或替比夫定）治疗。
综上所述，HBeAg(-)慢乙肝发病人数增加，危害较大，应该非常充分地重视这个人群的诊断和治疗。
