- 侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎
- 作者:刘锋|发布时间:2013-06-20|浏览量:2690次
刘锋
真菌性鼻-鼻窦炎可分为“侵袭性”和“非侵袭性”,非侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎如不及时治疗会发展成侵袭性(有文献报道属于变应性真菌性鼻窦炎亦有侵袭性存在[1.2])。所谓侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎是指真菌菌丝侵入黏膜、黏膜下、血管、骨质等组织结构中,一旦发生,临床进展迅速,预后不佳,其死亡和致残率均高[3.4.5]。鉴于侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎发病有上升趋势,致残率及死亡率高,发病机制不明,早期发现和诊断困难。本文就本病发病原因、诊断鉴别、综合治疗的研究成果及进展进行综合叙述。上海长海医院耳鼻喉科刘锋
1 病因
1.1 病原菌学 临床上常见的致病菌主要是曲霉菌,刘铭等报道曲霉菌占侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎病原菌80%以上[6],其中烟色曲霉菌和黑色曲霉菌较多致病,其次为毛霉菌、白色念珠菌、孢子菌等,这些真菌均为条件致病菌。毛霉菌主要存在于急性爆发性,毛霉菌感染相当险恶,因为其更倾向于侵入动脉弹性内膜层,形成血栓,继发缺血性血栓及出血性坏死,且毛霉菌更容易发生于糖尿病患者;烟曲菌主要和慢性侵袭性有关;而黄曲菌是肉芽肿性发病的唯一真菌种[7]。
1.2 外在环境 包括气候及生活环境。温暖潮湿的气候有利于真菌生长,中国南方省份的真菌性鼻-鼻窦炎发病率就相对北方高;生活环境中经常性从事接触土壤、花盆及家禽的工作人员易罹患。
1.3 鼻腔及鼻窦的局部因素 是部分侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎的主要致病因素之一。各种因素所致的鼻腔、鼻窦通气引流受阻,包括解剖因素异常;局部的慢性炎症、水肿;窦腔的分泌物潴留;同侧上列牙的病变;粘膜纤毛清除功能下降等因素。
1.4 宿主全身因素 刘铭等[7] 报道低免疫功能、低氧、低ph值血症及高血糖环境(三低一高)更适合真菌的生存。一般认为糖尿病患者、长期应用皮质类固醇激素、抗肿瘤药物、长期使用免疫抑制剂、长期使用广谱抗生素、器官移植、放疗及艾滋病病人等均为真菌性鼻-鼻窦炎的易发人群。尤其是有中性粒细胞低下者、骨髓和器官移植者真菌感染的危险性最高[8.9.10]。
2 临床诊断学
2.1 急性爆发性真菌性鼻-鼻窦炎(acute fulminant fungal rhinosinusitis ,affrs) 急性暴发型病程短,发展迅速(24h~1周),预后凶险,未经及时治疗者,多因病变扩散而引起眶内、颅内等邻近组织器官坏死甚至死亡, 死亡率达60 %~80%[11]。早期表现为发热、眶部肿胀,面部无痛性肿胀,进一步头痛加剧,呕吐,高热,视力下降,神情淡漠,嗜睡,甚至死亡。其最大危险是伴有严重的中性粒细胞减少,且常伴有免疫球蛋白障碍,故治疗难以够效,预后极差。因此对免疫功能低下有鼻症状时,就应想到是否有真菌感染可能。早期体征是高热伴中性粒细胞减少,鼻甲粘膜苍白,此缺血表现易被忽略;晚期,鼻腔侧壁粘膜、鼻窦、硬腭、眶内、颜面皮肤等大范围坏死区覆盖痂皮,其部位不定,以中鼻甲多见,球结膜红肿,突眼,颈强直至昏迷。因真菌侵犯血管系统而致梗塞性坏死之故而引起眼、鼻腔、颅内等临近器官坏死,所以affs中邻近器官受累途径主要经过血管,而非骨壁的直接侵入,这一点有别于其他原因造成的眶内或颅内侵犯[12]。从坏死部位尤其是中鼻甲处活检,行氧化钾处理标本,往往可快速检得真菌作出诊断,ghadiali mt等报道采用活检冰冻病理检查组织中真菌的存在,可快速诊断[14.15]。本病常伴有某些全身易感因素,包括代谢性酸中毒倾向,全身免疫功能严重抑制,如慢性肾功能衰竭、严重腹泻、胰腺炎或糖尿病、血液病、艾滋病、骨髓或器官移植后。鼻脑真菌病是急性侵袭型真菌性鼻窦炎的主要死亡原因。ct及mri检查对本型诊断及判定预后很重要,但相对于其他类型的真菌性鼻窦炎,affs 的ct 表现几乎没有特征性[16.17]。在一些发展非常迅速的病例,鼻窦内可能仅表现为非常轻微的炎性改变,如少量积液等,骨质破坏也可能不很明确。但mri 却可以发现比较明显的眶内或颅内改变,即:鼻窦病变程度在影像学上表现与邻近组织器官受累程度不呈正比。因此, mri 在affs 诊断中起着非常重要的作用,是手术清创范围的重要依据[18]。组织病理学检查黏膜内有大量的真菌成分,尤其血管内有真菌团块栓子,引起血管炎、血管栓塞、出血和组织坏死,黏膜组织无炎性细胞浸润,邻近器官破坏严重。本型病理特点:病变以凝固性坏死和真菌性血管炎为主,也可有化脓性肉芽肿形成。
2.2慢性侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎(chronic invasive fungal rhinosinusitis,cifrs) stringer[19]定义cifrs 为病程大于4 周、病情进展较慢的侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎。李永奇[20 ]等 提出cifrs的概念是:缓慢进行性组织侵犯的真菌性鼻-鼻窦炎,其早期的病程、临床症状和鼻窦ct特征与非侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎相似。主要表现为鼻塞、流涕、涕血和头痛等,鼻腔局部体查早期也缺乏特异性,有时首发症状表现为无痛性及进行性一侧眼球突出,甚至眶上裂或眶尖综合征,或一侧偏头痛。检查窦内病变多为泥石样物并伴多量稠脓,窦黏膜多表现为剧度肿胀、暗红色、质脆、易出血和表面颗粒样改变或黏膜呈黑色、坏死样改变。本病多见于健康成年人,少数发生于伴有糖尿病、白血病等免疫功能缺陷的患者。本病可向周围侵犯,侵袭性症状可能在数月甚至几年后才出现。通常易侵犯上颌窦及前组筛窦而入眶或颅内。病变侵犯眼眶, 出现眶周肿胀、突眼、眼眶疼痛、视力下降等,却不易发生眶骨膜下脓肿。若沿视神经向后扩展,亦可引发额叶脑炎或脓肿。苏丹地区的文献中,突眼为最常见症状。病变侵犯上颌窦底时, 会出现腭部缺损。头痛、癫痫、意识模糊或偏瘫等为真菌破坏了筛顶侵犯颅内时可能出现的症状。蝶窦壁的破坏可引起眶尖综合症或海绵窦综合症。翼腭窝被侵犯则出现相应的颅神经麻痹。已报道的cifrs可能发生的严重并发症是细菌性动脉瘤(mycotic aneurysm ) 、颈内动脉破裂和海绵窦血栓[21]。由于其潜在的侵袭性, 难以及时诊断和治疗, 故预后较差,如发生鼻脑真菌病易发生死亡。国外文献报告的病例, 虽得到相应治疗,但病情已进入晚期, 死亡率50%。ct及mri对本型评价十分重要,除显示鼻窦情况外,更呈现邻近的有关信息,有助于早期确诊及或为治疗性处理提供最佳方案以及有关预后的评估。cifrs的鼻窦ct表现具有frs的全部特征,即: 病变鼻窦多为单窦, 以上颌窦最多见, 其次为蝶窦,筛窦少见, 额窦罕见。病变鼻窦表现为全部或大部密度不均匀的不透光影, 并向鼻腔或临近鼻窦膨出。病变中存在高密度钙化斑或点。病变鼻窦可出现骨壁破坏。当真菌侵入窦黏膜、骨膜或血管, 并大量增殖时, 鼻窦ct显示广泛鼻窦骨壁破坏, 眶内或眶周、颅内可见片状软组织影;病变易向周围结构蔓延,最常见为眶尖或(和)海绵窦,其他包括脑膜、翼腭窝、颞下窝、鼻咽、硬腭等[22]。除共有的影像学特征外, 几乎所有c ifs都可见到眶壁及颅底的骨质破坏。mr i检查对了解cifrs病变是否侵犯大血管或侵入颅内有帮助。但值得注意的是李永奇等及外国文献均报道ct早期总体特征与nifrs基本相似,因此鼻窦ct对早期cifrs的诊断无特异性意义[23.24.25]。确诊要依据组织病理学检查,采用he染色及六胺银染色方法,其中六胺银染色检出率较高。实验室检查用he染色观察真菌侵袭组织的方式、引起炎症反应及组织损伤的特点。用w-s、过碘酸-schiff染色进一步显示侵袭在组织内真菌的形态及侵袭组织的特点。可于透射电镜下观察浸润于组织真菌的结构特点。本型主要致病真菌是曲霉菌属, 其次为毛霉菌属。通过he和组织化学染色,可见本型慢性化脓性肉芽性炎症为主,常伴有慢性非特异性炎症,也可发生凝固性坏死及真菌血管炎。电镜观察坏死组织中可见菌丝,常以菌丝的横断面出现。
2.3肉芽肿型(granulomatous invasive sinusitis,gis)。1967年首次由milosev等报道一型肉芽肿性真菌性鼻-鼻窦炎属于侵袭型,是一组包括慢性肉芽肿性鼻-鼻窦炎伴眼球突出或者颅内侵犯的综合征。不伴有全身免疫功能障碍,真菌作为致病菌存在于鼻窦内。该病有明显的地理特征,大部分病例来自苏丹,仅少部分来自印度及巴基斯坦和美国。组织病理学检查可以发现大量的霉菌繁殖并且有局灶性组织侵袭, 非干酪样坏死样肉芽肿,可伴有巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞及组织细胞浸润,嗜酸细胞肉芽肿、纤维蛋白样坏死、纤维增生及血管炎等病理性改变。
3 治疗
3.1对于慢性侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎。目前对本病的治疗趋于早期、微创、综合及针对性。治疗是手术及适宜的抗真菌药物,早期诊断是提高慢性侵袭型真菌鼻窦炎患者存活率的关键。由于鼻窦黏膜或血管内真菌及栓子的浸润,且真菌能在偏酸性的坏死组织中繁殖,手术治疗的目的是去除有利于真菌繁殖的坏死组织,有利于抗真菌药物的局部渗入[26],但是尽量要保留正常的鼻窦粘膜。故手术原则是鼻窦黏膜清创术,清除病灶成为主要的治疗手段。必要时扩大清除范围,彻底清除鼻窦内坏死组织,直至完全暴露出新鲜组织。手术范围应按恶性肿瘤原则处理。但不能一味求大,应根据患者的全身情况、病灶侵犯的范围和部位而定。鼻内镜手术在治疗慢性侵袭型鼻腔、鼻旁窦真菌病中具有其独特优势。一方面在鼻内镜下可以完全清除真菌病灶,冲洗鼻腔;另一方面可重建鼻-鼻旁窦的通气与引流功能,特别是在手术后的病灶清理中可以在明视下进行,以了解局部病情的变化,做到有的放矢。同时术后配合使用广谱抗真菌药物治疗,刘建涛等报道鼻内镜手术是治疗鼻-鼻窦真菌性疾病的有效方法,可不使用抗真菌药[27]。为防止真菌复发, 多数文献认为全身应用抗真菌药物的疗程最少为6周, 一般为3个月到6个月。常见的抗真菌药有:酮康唑、两性霉素b、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、氟康唑、卡泊芬净等,两性霉素b为广谱杀真菌药,对毛霉菌、曲霉菌、隐球菌属、组织胞浆菌属、芽生菌属、副球菌属、球孢子菌属和一些念珠菌属等都敏感。毒副作用有:急性肾衰竭、贫血、粒细胞减少等。伊曲康唑和氟康唑安全性虽优于两性霉素b,但仍可引起心律异常、肝功能障碍等。二性霉素b 为首选,可联合应用氟康唑等抗真菌药[28],考虑到两性霉素b的毒副作用问题,可改用脂质体两性霉素b,但价格昂贵。伊曲康唑、伏立康唑对曲霉菌特别敏感,也对假阿利什菌属有效, 副作用发生率很低[29.30]。卡泊芬净是新一类的棘球白素类抗真菌药,同时有阿尼芬净、米卡芬净等,该药对念珠菌属、曲霉属均有良好的抗真菌作用,尤其对氟康哇、伊曲康哇耐药的上述病原菌也具抗真菌活性,其不良反应发生率低于两性霉素b,可联合三唑类抗真菌药,如和伏立康唑一起使用[31.32.33]。用药途径有全身用药及局部用药。抗真菌药物的静脉给药剂量视病变的严重程度和患者的耐受而定。常规应用两性霉素b一般按0.8-1.0mg/(kg.d)给药,病情严重者调整药量,病情稳定后改为隔天给药疗程6周或至侵袭性病变被控制;治疗鼻脑真菌病的疗程应视临床疗效及病灶清除情况而定,可持续数周至数月,过早停药可导致复发。局部用药采用抗真菌药物及碳酸氢钠等药物术腔冲洗。手术的基础上用抗真菌药进行局部冲洗,局部应用抗真菌药冲洗, 可作为手术的辅助治疗, 降低窦内真菌抗原的数量, 预防真菌的复发或移地生长,冲洗药物可选取两性霉素b或伊曲康唑,vener c等采用一种筛窦排水系统滴入两性霉素b应用于局部取得了良好的治疗效果[34]。全身支持疗法也是不可忽视的治疗方法。术后定期复查是必要的,窦腔内冲洗可能残留的霉菌团块,及时钳除新生肉芽,保证窦口开放充分,通气良好,防止窦口狭窄闭锁是保证疗效防止复发的关键[35]。
3.2对于急性暴发型治疗,当今还无治疗模式证实适用,大多数同意积极的大范围手术切除及全是静脉内抗真菌药物治疗。成功的治疗依赖早期诊断、早期治疗及尽快的恢复足量的中性粒细胞,同时积极控制原发病和全身支持疗法也十分重要,如控制血糖, 纠正酸中毒; 停
用抗生素, 皮质类固醇及免疫抑制剂, 输血输液。但在这类病人恢复免疫状态是很困难的, 有报道应用粒细胞集落刺激因子能提高病人的中性粒细胞的绝对数; 另外有人应用粒细胞融合和骨髓移植作为辅助手段[36]。术后应按时复查。手术范围应尽可能包括所有的坏死缺血组织,并暴露出新鲜创面,必要时进行眶内容物切除,甚至前颅底部分切除,一方面阻止霉菌继续组织内生存, 同时有利于抗霉菌药物直接作用于组织。药物治疗应包括全身用药辅以局部用药。近年来抗霉菌药物发展很快, 但二性霉素b 仍是各种抗霉菌药物的首选。与单纯药物或手术治疗相比较, 彻底的清创配合系统、大量的抗霉菌药物治疗可以明显提高总生存率(81% )。此外, 糖尿病等伴随疾病是否得到控制和预后有明显关联。没有伴随疾病a ffs 患者的生存率为70% 左右, 伴糖尿病患者为60% , 伴随其它全身疾病时仅为20%[37.38]。
3.3对于肉芽肿型治疗主要是手术切除,不需抗真菌药物治疗,但此型较易复发。