肾结石的分子生物学基础

肾结石与高尿钙有关。小儿排出钙达：>4mg/kg/d;女性250mg/d 300mg/d男性；高尿钙是一种综合症，直接或间接与钙的运输有关的不断增加的基因突变有关。clcn5基因，又称dent's病或x连锁隐性肾结石伴肾衰，在人类有多种表型。可以是单纯的小分子蛋白尿，或复杂的肾小管病变或小儿的生长障碍。几乎所有病人有高尿钙症反复形成肾结石，有些有肾的钙质沉着。很多这样的病人几十年后肾功能衰竭。clc-5是clcn5基因编码的有746个氨基酸的多肽，是九种电位跨膜氯通道基因。发现于肾小管和骨细胞。这个家庭的功能包括跨膜运输，泡内酸化，容量调节，跨膜电位的稳定。烟台毓璜顶医院泌尿外科王建明

clc-5的功能是通过细胞吞噬现象的膜蛋白的循环利用，利用氯开关引导的泡内的酸化作用。这有利于小分子蛋白的重吸收，有利于基底细胞激素受体的出现。

所有的clcn5基因突变都是功能性，与野生型的相比，低分子通道丧失功能。突变包括无意义与错义突变、缺失，编码序列整体突变，包含了细胞内的碳末端和跨膜部分的clc5蛋白。

最近的研究发现，这个分子的c端包含了cbs域。cbs域在dent's病部分病人发病机制中有重要作用。这种突变导致细胞蛋白的错误运输，此时，高尔基体内的突变蛋白增多。其它clc-5部分的分子同样有重要在运输过程中有重要作用，包括脯氨酸-酪氨酸模体,py模体。

clc-5在鼠近端小管的s3段相对丰富，在henle畔的升支粗段，皮质集合管中。重要的是，这些部位都是钙吸收的部位。最近的研究显示，甲状旁腺素就是部分调节clc-5在鼠肾的表达，clc-5敲除动物表现为高尿钙症。在人类的病人的肾活检标本中，只有h+atp酶在近端小管和闰细胞基底膜。与细胞吞噬现象功能不良有关。

clcn5突变后的后果是什么样的？

　　特发尿钙增多症是一种病因未完全明了的尿钙增多并伴有尿铬结石而血钙正常的疾病。1953年albright首先报道一组原因不明的肾结石伴血钙正常而尿钙排泄增加，被命名为特发尿钙增多症20世纪90年代以来认为本病是一种x-连锁隐遗传病主要与clc氯通道的家族中clc-5基因clcn5变异2有关该病主要表现为x-连锁高尿钙肾石症，小分子蛋白尿和肾功能不全。[1]
表现
　　本病早期较隐匿，可仅表现为小分子蛋白尿，蛋白质相对分子量一般小于4万da，其中主要成分为β2-微球蛋白视黄醇结合蛋白α1-微球蛋白和溶菌酶等小管标志蛋白。24h尿蛋白量儿童大多在1g以下，成人为0.5～2.0g。至成人期可出现肾石症肾钙质沉着和渐进肾功不全
　　本病患者多因尿路结石引起血尿和肾绞痛尿路感染及膀胱惹症状(尿频尿急、尿痛)、排尿困难综合征、腹痛腰痛及遗尿等并有多饮烦渴多尿、尿沉淀多呈白少数可发展为慢肾功能衰竭。
　　1.血尿蛋白尿在各年龄组均可见肉眼血尿或镜下血尿，一般认为系钙结晶引起尿路损伤所致。此种血尿属于正常红细胞形态血尿(即非肾小球血尿)而且血尿是小儿ih最常见表现血尿可为一过亦可呈持续。蛋白尿一般为轻、中度，分子量较小其中主要成分为β-微球蛋白、视黄醇结合蛋白，α-微球蛋白等。
　　2.尿路结石成人ih表现尿石者明显高于小儿，有报告成人尿石症伴ih者达40%～60%，而小儿尿石中仅2%～5%是由ih所致此类结石多由草酸钙或磷酸钙形成发生年龄早与非ih引起者如不及时治疗可发展成梗阻肾病。
　　3.其他表现还可以出现肾糖尿，氨基酸尿尿酸尿等近端肾小管功能障碍的表现。由于钙从尿中大量丢失体内长期呈负钙平衡少数病人可继发甲状旁腺功能亢进患者可发生关节痛骨质疏松骨折畸形和维生素d缺乏病，少数病人表现身材矮小体重不增肌无力等。
治疗
　　一般治疗
　　应多饮水限制高钙高钠及高草酸盐饮食吸收型伴严重血尿或结石者应予严格低钙饮食但对患儿须考虑生长发育需要每天供钙不能低于基础需要量。
　　药物治疗
　　(1)噻嗪类利尿药：常用氢氯噻嗪(双氢克尿噻)每天1～2mg/kg。其作用是能促进远端肾小管重吸收钙使尿钙恢复正常；并调节甲状旁腺素及1，25(oh)2d3至正常水平使肠钙吸收正常。疗程为6周成人应长期服用。近年研究发现用氢氯噻嗪(双氢克尿噻)治疗2周后尿钙排泄达最低值但需注意该药的副作用，如脱水失钾、尿酸潴留血糖增高以及血清脂蛋白成分改变，包括血清总胆固醇明显升高hdl(高密度脂蛋白)轻度降低低密度脂蛋白ldl与hdl比值明显增高因此氢氯噻嗪(双氢克尿噻)长期治疗应慎用。
　　(2)其他药物的应用：苄氟噻嗪能减少尿钙排出和增加利尿；磷酸纤维素钠与上述利尿药合用，可减少肠钙吸收(10～30g/d，分3～4次服)。亚磷酸盐口服通过肠道内磷钙的结合可减少尿钙，防止尿石形成。常用磷酸盐缓冲液。
　　(3)尿石的治疗：应按泌尿系结石的治疗方法常规进行同时防治感染。
详文参考：http://www.mygotozs.com/news.aspx?id=1155008