免疫重建炎性综合征的诊治

      部分hiv感染者/aids艾滋病患者在开始haart后，尽管血浆hiv载量及cd4+t淋巴细胞计数均有所改善，却出现临床症状恶化，甚至死亡。目前将这一现象称为aids的免疫重建炎性综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome，iris）。iris发病率高，发病机制不清，表现形式多样，治疗无特异性。浙江省第一医院传染科朱彪

1、定  义

目前尚无公认的iris诊断金标准，但至少要满足以下3个条件：①hiv/aids患者接受haart后，血浆hiv载量及cd4+t淋巴细胞计数有显著改善；②出现与炎症过程一致的临床症状和体征；③排除既往感染的自然病程或药物的不良反应。

2、发病机制

iris的发病机制目前尚不十分清楚。机体内的抗原刺激物（包括临床隐匿的结构完整的病原体、死亡或濒死的病原体及其残存抗原）是导致iris发生的必要因素。病原体相关iris的发生率与其在体内清除能力有关。肺炎链球菌能被快速清除，iris发病率较低；相反，结核分枝杆菌（mycobac?terium tuberculosis，mtb）、隐球菌等不易被清除，iris发病率较高。目前普遍认为，iris是因为haart后免疫功能恢复，机体产生了针对体内潜伏病原体或已治疗过的病原体抗原成分的过度免疫炎症反应，从而导致临床恶化。tb相关iris患者体内存在大量的能产生特异性ifnγ的cd4+t淋巴细胞，故考虑与针对mtb抗原的特异性辅助性t细胞（ helper t cell，th）1型的过度免疫反应有关。iris相关的白质脑病和念珠菌脑膜炎相关iris的病理亦显示大量cd8+t淋巴细胞浸润的血管炎表现。而mori和levin认为，机体正常的免疫调节机制受损，如负责下调炎症反应的调节性t细胞（regulatory t cells, tregs）数量和功能的下降也参与了机体的过度免疫激活，这在一项tb相关iris的前瞻性队列研究中得到证实。

3、危险因素

发生iris的危险因素主要包括：①机体处于显性／亚临床机会性感染，或体内存在残存的非活性病原体或其抗原成分 ②机体基线cd4+t淋巴细胞计数低，如cd4+t淋巴细胞＜50×10⁶/l，cd4/cd8＜0. 15 ③采用haart后患者体内病毒载量快速下降 ④haart起始时间距离机会性感染诊断或治疗时间过短。其他的危险因素如性别、年龄、特定的基因也有相关报道。例如，男性患者、年轻患者尤其婴幼儿发生风险高；巨细胞病毒（cytomegaoviyns，cmv）相关iris与人类白细胞抗原-b44有一定相关性；特异性调节的细胞因子如白细胞介素-6、白细胞介素-12、肿瘤坏死因子-α的基因多态性和对分枝杆菌抗原的th1过度应答有关。因此，如果患者有弥漫性感染，cd4+t淋巴细胞计数低，又过早开始haart，患iris的风险也就高。

4、临床表现

4.1感染相关iris ①暴露iris，即进行haart前无相关感染表现，治疗后才出现，主要是针对活性病原体的反应；②矛盾iris，即进行haart前感染已存在或已治疗，治疗后反而出现恶化，主要是针对非活性病原体的持续抗原成分的应答。常见的病原体有：分枝杆菌（鸟分枝杆菌、mtb、麻风杆菌等）、真菌（新型隐球菌）、病毒（单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、cmv、乳头多瘤空泡病毒、hbv、hcv等）及肺孢子菌等。感染相关的iris与新发的机会性感染最大的不同在于前者因进行haart后的免疫重建失衡引起，后者因免疫功能的缺陷而引起。

4.1.1 tb相关iris  该病发病率为7%~45%，几乎占到所有iris的1/3。发生iris的危险因素包括：患者合并肺外或播散性tb；haart在抗tb治疗6周内开始；haart开始时患者基线cd4+t淋巴细胞计数低、病毒载量高。该病表现为tb相关症状复发或恶化，如高热、淋巴结肿大甚至化脓、肺部症状恶化或影像学病变加重。腹型tb相关iris表现为腹痛和梗阻性黄疸。中枢神经系统tb相关iris出现较晚，一般在进行haart后5~10个月。一旦出现，症状严重，故临床应高度警惕。目前缺乏该病的诊断标准，对于hiv合并tb患者，在进行haart后，尤其在最初2个月内，如果症状发生恶化，在首先排除因抗tb治疗失败（因存在耐药mtb或治疗不充分所致）、出现药物不良反应或其他机会性感染等导致的病情恶化之后，应高度警惕该病。

4.1.2非典型分枝杆菌相关  iris鸟分枝杆菌感染相关iris主要以局限性炎症反应为主，与aids晚期患者中常见的播散性感染不同，主要表现为高热和淋巴结肿大，部分患者有肺炎表现，胸片显示肺部炎性浸润影，还有可能出现骨破坏和脑脓肿。该病多发生在进行haart最初3个月内，影像学上同其他分枝杆菌感染难以鉴别。

4.1.3新型隐球菌相关  iris临床上主要有中枢神经系统损害（包括脑膜炎、脑实质疾病等）和淋巴结炎两大类表现。患隐球菌脑膜炎的aids患者进行haart后较易发生隐球菌相关iris。临床症状主要为头痛，在进行haart后的2周~4个月均可发生，实验室检查有神经影像学上炎性改变和炎性脑脊液（ cerebrospinal fluid，csf）的改变。与治疗开始时比较，患者csf压力更高，并可检测到更高的wbc计数，而隐球菌培养阴性。

4.1.4 cmv相关iris  该病最常见于眼部受累，表现为新发或复发视网膜炎，通常发生于进行haart的最初3个月内。除典型的cmv视网膜炎外，还可引起新的疾病，包括免疫恢复性玻璃体炎（lmmune recovery vitritis，irv）、免疫恢复性葡萄膜炎（immune recovery uveitis，iru）、乳头炎及黄斑水肿。典型的cmv视网膜炎主要为轻微的细胞内炎症，而上述新发疾病主要为针对眼内cmv残留抗原或蛋白成分的炎症反应，表现为视力受损或眼前黑影飘动。

4.1.5 hbv/hcv相关  iris该病通常在进行haart后2~8周出现，发病率为1%~5%。表现为发热、盗汗、纳差、恶心和乏力，查体可见黄疸和肝大体征，生化检查示肝酶升高。鉴别时须排除导致肝酶升高的其他原因，包括药物的肝毒性（如蛋白酶抑制剂或奈韦拉平等）、药物引起的乳酸酸中毒、卡波西肉瘤或其他嗜肝病毒的感染。肝脏穿刺病理结果诊断价值较高，病理显示肝组织坏死明显，有大量cd8+t淋巴细胞浸润，提示炎性反应活跃，并且未找到其他可导致肝损害的相关感染性疾病的微生物学证据。对于hiv合并hbv感染者，进行haart前hbv dna和alt水平高是肝炎复发的危险因素。在hiv合并hcv感染者中，即使进行haart时血浆已检测不到hcv rna，仍可发展为hcv相关iris。hbv/hcv相关iris的预后取决于患者残存的肝功能储备。一部分患者仅有一过性肝酶及hbv dna或hcv rna水平升高；但另一部分患者即使中止haart，也可迅速进展为肝硬化。

4.1.6进行性多灶性脑白质病（progressive multifocal leukoencephalopathy，pml）相关iris   pml是aids患者的致死性机会性感染。pml患者经haart后iris的发病率高达23%，pml是否发展为iris对预后本身没有影响。

4.2非感染相关iris  肉芽肿性炎症也是iris的表现之一，是免疫介导的炎症，类似于肉瘤，但前者是对haart的炎性反应，而后者是在未接受haart的hiv阳性患者中常发生的疾病。自身免疫性疾病可以是新发或已有疾病的恶化，如毒性弥漫性甲状腺肿、系统性红斑狼疮、多肌炎、类风湿关节炎、吉兰-巴雷综合征等。恶性疾病如卡波西肉瘤和淋巴瘤也可见于iris。卡波西肉瘤相关iris通常在进行haart最初的2~3个月内发生。皮肤型卡波西肉瘤表现为皮肤损害进一步扩大或疼痛；内脏型卡波西肉瘤一旦出现则是致命性的，给予细胞毒性药物治疗有效。

5、预防和治疗

积极有效地预防iris非常重要。鉴于患者进行haart前的免疫状态水平、是否存在机会性感染、开始haart与诊治机会性感染的间隔时间等因素都与iris发生的风险相关，所以我们建议开始haart的时机是：在患者出现严重的免疫缺陷前，并在已有机会性感染得到识别并治疗稳定后。因此，在开始haart前首先应进行全面的机会性感染的筛查。当存在机会性感染时，尤其是对处于高度免疫抑制状态的患者，应慎重评估延迟haart可能存在的危险与因降低iris发生而获得的收益，以决定haart开始的最佳时机。

目前，iris的治疗没有指南可遵循，仅仅是来源于经验和专家共识。治疗的关键是早期诊断、鉴别药物不良反应和新发感染。对于机会性感染相关的iris，应积极针对病原体治疗，以减轻体内的抗原负荷，减轻致病原引起的免疫反应。非甾体类抗炎药和激素已广泛用于iris患者以控制炎性反应，尤其是在重症（包括中枢神经系统疾病、阻塞性淋巴结病及严重的呼吸症状）患者中，然而其安全性和有效性有待进一步评估。对于严重的tb相关iris，如出现淋巴结肿大压迫气道、难治性淋巴结炎、严重的呼吸系统症状包括喘鸣或急性呼吸窘迫综合征，应用激素是合理的。复发性免疫恢复性葡萄膜炎可应用激素，原发性视网膜血管炎可进行局部激素球内注射。对于新型隐球菌相关iris，应尽量延迟haart，先进行抗真菌治疗并联合静脉给予糖皮质激素以减轻炎症反应。

目前普遍认为，中断haart将会增加其他机会性感染的风险。因此，除非iris引起严重疾病甚至有致命性风险或永久性后遗症，否则应尽量坚持进行haart。

6、预后

绝大多数iris患者的病程是自限性的，但不同患者的预后差异较大。iris相关的死亡相对少见。一般来说，隐球菌和mtb侵犯中枢神经系统者预后差。

7、结论

尽管haart的广泛应用明显改善了hiv感染的进程，但iris作为部分hiv感染者/aids艾滋病患者抗病毒治疗后出现的一组疾病，其逐年升高的发病率给临床医生带来了挑战。免疫重建炎性综合征临床表现形式多样，目前尚缺乏公认的诊断标准和治疗指南。因此，早期识别免疫重建炎性综合征的危险因素，积极探寻iris的发病机制及诊断防治策略，尽早制定iris相关的诊疗指南，是今后aids治疗的重要课题之一。

来源：传染病信息2010年12月30日第23卷第6期，作者：李文娟，焦洋，李太生