卡波氏肉瘤相关的疱疹病毒致病的分子机制研究进展

【摘  要】卡波氏肉瘤相关的疱疹病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus, KSHV)自1994年发现报道以来，近来对其致病性及其分子机制上取得了较大研究进展，本文从该病毒的基因组结构、致病基因、复制调控、宿主受体与免疫差异方面综述了其致病的分子机制研究的最新进展。

【关键词】 卡波氏肉瘤相关的疱疹病毒；致病；机制；致病基因；复制调控浙江省第一医院传染科朱彪

 

The study advancement on the molecular pathogeny of Kaposi"s sarcoma-associated herpesvirus

ZHU Biao CHEN yagang WU nanping

【Abstract】 Since Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus（KSHV）was discovered in 1994，a wealth of data has been gained on its molecular pathogeny. This review is an attempt to assemble those information into a more complete picture of how KSHV may cause disease from its genomic structure, pathogenic genes, replication regulation and the diversity of host receptors and immunity.

【key words】Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus; pathogeny; pathogenic genes; replication regulation

 

卡波氏肉瘤相关的疱疹病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus, KSHV)，又名人类疱疹病毒8（HHV-8），1994年由美国哥伦比亚大学病理学家Chang等用代表性差异分析法（representational different analysis）首先在卡波氏肉瘤(KS)组织发现，KSHV与猴疱疹病毒(HVS)和牛疱疹病毒-68（MHV-68）有相似的基因组结构，属于γ-疱疹病毒。KSHV与3种疾病密切相关，本文对KSHV致病的分子机制研究进展作一综述。

 

一、KSHV与临床疾病

近几年的研究认为，KSHV与3种疾病相关：KS、原发性渗出性淋巴瘤（PEL）和多中心Castleman’s病(MCD)。KS好发于免疫缺陷患者，如HIV感染后、器官移植接受者， 在一般人群中极少见，研究发现KSHV可感染KS瘤灶中的上皮细胞、束状细胞，用原位杂交技术和免疫组化技术证实KSHV基因在KS束状细胞中表达。流行病学研究发现，KS与KSHV感染有非常密切的关系。在KS发病率高的地区和国家中，KSHV感染率也高，因此推测KSHV与某些因素共同作用促使KS的发生。PEL是一种极少见的B细胞淋巴瘤，它以产生胸腔、腹腔恶性渗出液为特征^[1]。分子生物学研究发现PEL的肿瘤细胞株中可检测出KSHV DNA, 但流行病学研究发现PEL患者不像KS患者那样多。MCD是一种非典型的淋巴组织增生异常性疾病，主要病理特点为血管和浆细胞的玻璃样变，MCD与KSHV感染有关，HIV感染的MCD KSHV检出率比无HIV感染的MCD高。

 

二、KSHV的基因组结构的特点及其编码产物的致病性

KSHV基因组全长约140.5kb，两端由数个长约801bp重复序列，富含G+C。与其它疱疹病毒一样，KSHV基因组中有4～5个保守基因组，编码病毒复制繁殖的蛋白，包括结构蛋白、DNA合成酶、病毒蛋白酶和其它组装蛋白等。在非保守基因组中，一部分也存在于其它疱疹病毒中，而KSHV的K1～K15基因是KSHV所特有的, 它们编码多种与细胞蛋白有同源性的蛋白，可调节细胞生长和凋亡。ORFK2区编码病毒性IL-6(vIL-6), 与人类IL-6有约25%的同源性, 其作用环节是通过细胞膜上的gp130，而人类IL-6是通过gp80发挥作码3种病毒蛋白，与人类巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-α、β，MIP-Ⅱ有同源性，ORFK6编码的病毒性MIP-Ⅰα(vMIP-Ⅰα)与人MIP-Ⅰα有37.9%的同源性，ORFK4编码病毒性MIP-Ιβ(vMIP-Ιβ)、病毒性MIP-Ⅱ(vMIP-Ⅱ)与人MIP-Ⅰα有40%的同源性，这些vMIP可与一些趋化因子受体结合(如CCR1、CCR2、CCR5、CXCR4)，通过钙介导途径促进肿瘤血管生长，趋化单个核细胞，调节巨噬细胞和嗜酸性细胞的浸润；ORFK4.1编码病毒性BCK，与MIP-Ιβ和巨噬细胞趋化蛋白有关。ORFK9编码病毒性干扰素调节因子(IRF)，与人IRF具有同源性，可促进KSHV感染细胞的生存和对抗干扰素介导的宿主反应；ORFK13和ORF71编码病毒性FLIP(Vflip)，与人死亡因子(DEDs)有同源性；ORF16编码病毒性

BCL-2(vBCL-2)，与人BCL-2有同源性；ORFK13、ORF71和ORF16编码的病毒性蛋白质可调节肿瘤细胞的生长和凋亡；ORF72编码病毒性细胞周期素(vD-cyclin)，与人D2-cyclin有27%的同源性，可促进细胞的增生；ORF74编码病毒性G蛋白结合受体(vGCR)，与人IL-8R有同源性，实验研究发现它可促进血管上皮生长，促进病毒诱发的肿瘤形成^[2,3]。

 

三、KSHV复制的调控机制

KSHV感染宿主细胞后，以2种感染方式存在于细胞内，即潜伏感染状态和可溶性周期复制状态(lytic cycle replication)。在潜伏感染过程中，病毒基因组以共价环状形式持续游离于宿主细胞染色体之外，在某些刺激因素的作用下，如Th1类细胞因子的作用下，在免疫缺陷或失调的情况下，潜伏病毒被激活，cccDNA将演变为线性DNA，进入可溶性周期复制状态^[4]。KSHV ORF50基因编码RAT蛋白，RAT可高效激活KSHV，使KSHV从潜伏状态进入复制状态， RTA本身又可以激活ORF50基因启动子，使其表达更多的RAT^[4~6]。ORF50属于立早基因，为KSHV进入可溶性周期复制后基因组中第一个首先表达的基因。因此，ORF50在KSHV从潜伏状态进入复制状态的过程中起了“分子开关”的作用。继此后，KSHV基因组中一系列本来处于沉默状态的致瘤基因（以上所述）开始编码产生多种致瘤因子。

 

四、KSHV宿主受体状态和免疫状态可能与致病有关

我们近几年的研究结果看，我国KSHV感染在我国不同人群广泛存在。我们与美国德克萨斯医学中心合作，用KSHV ORF65基因重组蛋白作抗原包被微孔板，用ELISA法对我国不同人群进行了KSHV感染的研究，对我国241例健康献血员，23例多发性骨髓瘤，72例性乱女子，73例静脉吸毒者，135例非静脉吸毒者，19例非甲～庚肝炎患者血清（或血浆）的检测结果发现，在健康献血员，多发性骨髓瘤患者，性乱女子，静脉吸毒者，非静脉吸毒者，非甲～庚肝炎患者中KSHV感染率分别为16.18%(39/241)、4.34%(1/23)、2.80%(2/72)、 64.38%(47/73)、14.81%(20/135)、68.42%(13/19)^[7~9]。新疆儿科研究所的报道^[10]，KSHV感染柯尔克孜族为48%，维族为30.4%，哈族为12.5%，汉族为16.9%。国外研究报道，在未经治疗的艾滋病患者中KS发生率高达30%，在器官移植患者应用免疫抑制剂后KS的发生比正常人群高出500~1 000倍，发病率在5.3% ，占器官移植后肿瘤的87%。但是，从我们的现有资料看，KS在我国免疫缺陷者中的发生率比较低。种族的差异（特别是MHC-Ⅰ、Ⅱ类分子的差异）、Th1类和Th2类免疫差异、Integrin alpha3beta1 (CD 49c/29)差异等可能导致了KSHV致病性的差异^[11]，有关这一猜想有待进一步研究证实。

参考文献

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2           Nicholas J, Ruvolo VR, Burns WH, et al. Kaposi"s sarcoma-associated human herpesvirus-8 encodes homologues of macrophage inflammatory protein-1 and interleukin-6. Nat Med, 1997, 3(3): 287-292.

3           Neipel F, Albrecht JC, Ensser A, et al. Human herpesvirus 8 encodes a homology of interleukin-6. J Virol, 1997, 71(1): 839-842.

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