人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒重叠感染研究进展

摘  要：

人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）传播途径相似，在静脉吸毒者和性混乱、血友病患者等人群中可引起严重的重叠感染，重叠感染可引起病毒生物学行为改变，使感染者临床表现复杂化，给治疗带来更大困难。本文对HIV、HBV、HCV重叠感染的流行病学和重叠感染病毒生物学行为变化、重叠感染致病机理及治疗研究等方面作一综述。浙江省第一医院传染科朱彪

关键词：人类免疫缺陷病毒  乙型肝炎病毒  丙型肝炎病毒  重叠感染  病毒干扰 治疗

 

HIV、HBV、HCV有相似的传播途径，均可经静脉吸毒、输血和输用血制品、性乱传播，从而在静脉吸毒者、同性恋者、血友病患者等特殊人群中引起交叉感染和严重的重叠感染，特别是我国静脉吸毒者的日益增多，性观念的变化，HIV、HBV、HCV重叠感染正日趋严重，因此加强这方面的研究对控制HIV、HBV、HCV流行具有十分重要的意义。

1.HIV、HBV、HCV重叠感染的流行病学

静脉吸毒（IVDU）是我国和东南亚一些国家HIV、HBV、HCV重叠感染的主要原因，IVDU中HIV/HCV重叠感染很高。我国云南的一篇研究报告^[1]，对242名IVDU和43名非静脉吸毒者进行了研究，总HIV感染为71.9%,HIV/HCV重叠感染为99.3%。

男性同性恋者有很高的HIV/HBV重叠感染，法国学者对629例HIV感染的男性同性恋者进行调查^[2]，发现HBV感染为98.6%（9/629），而HCV感染为3.8%（24/629）；比较HIV感染的IVDU和HIV感染的男性同性恋者HIV/HCV重叠感染情况发现，感染HIV的方式不同，其HIV/HCV重叠感染率有显著性差异，HIV感染的IVDU中HIV/HCV重叠感染为72%~99%，HIV感染的男性同性恋者中HIV/HCV重叠感染为3.8~7%，这一差异提示，HIV、HBV、HCV虽有相似的传播途径，但不同传播模式对这三种病毒传播价值不尽相同；

输用血制品是HIV、HBV、HCV重叠感染又一高危因素。对160例HIV阳性的血友病患者进行调查^[2]，70.6%（113/160）有HCV重叠感染，63.7%（102/160）有HBV重叠感染。Fukuda等发现^[3]血友病患者中HIV感染为32.3%，HCV感染为88.2%；其它HIV、HBV、HCV重叠感染的高危人群有多次输血者、血透病人，由于HIV、HBV、HCV均可经母婴传播，因此有静脉吸毒等高危因素的母亲，所产下的婴儿也是HIV、HBV、HCV重叠感染的高危人群，有关这方面的研究还不多。

HIV、HBV、HCV重叠感染的流行病学资料表明，因国家地区、社会背景、意识形态等的差异，HIV、HBV、HCV重叠感染率有差异，感染模式的差异可导致HIV、HBV、HCV重叠感染的差异。静脉吸毒者和血友病患者HIV/HCV重叠感染很高，男性同性恋者，特别是有HIV感染的男性同性恋者HIV/HBV重叠感染很高。IVDU是中国和东南亚一些国家HIV、HBV、HCV重叠感染的主要原因；性混乱是欧美、非洲等国家地区在HIV、HBV、HCV重叠感染的主要原因。这几类高危人群是国内外研究HIV重叠HBV、HCV感染的重要人群，也是我们传染病学工作者和流行病学研究者的主要研究和防治对象。

2. HIV、HBV、HCV重叠感染病毒生物学行为改变及对感染机体的影响

2.1 HIV/HBV重叠感染

HIV/HBV重叠感染，HBV感染可加速HIV感染者的病程和增加HIV感染者死亡；HIV感染可影响HBV感染的自然史。

研究发现，HBV主要是嗜肝病毒，但它也有亲淋巴细胞的特性，HIV和HBV在同一细胞中相遇，有可能产生相互之间复杂的影响，HIV/HBV重叠感染，由于HBV-X基因产物可使HIV逆转录水平提高，使HIV复制加快。有二项研究结果表明^[4,5]，HIV/HBV重叠感染与HIV疾病进展和AIDS生存率下降有关。英国研究者在男性同性恋者的研究中发现^[6]，HIV/HBV重叠感染，可使HBV-DNA多聚酶活性增加，HBeAg清除率下降，HBV自然感染史延长，HBV感染病毒源增多，严重影响HBV感染的流行病学行为。HIV/HBV重叠感染对机体的影响，研究结果不甚一致，有认为HIV感染，免疫受抑后，HBV感染者血清ALT水平下降，肝脏损伤减轻，而更多的研究结果提示，HIV重叠感染可使肝脏活动性病变加重，肝硬化的发生增加。

2.2  HIV/HCV重叠感染

HIV/HCV重叠感染在IVDU和血友病中更为常见，对HIV/HCV重叠感染的IVDU和血友病患者的研究发现，HIV可能通过直接或间接作用于HCV，使HCV复制增加并与CD4细胞的下降相关，在干扰素治疗中，重叠感染者对干扰素治疗的反应率下降^{[7，8 ]}；HIV/HCV重叠感染，使HIV感染者CD₄⁺快速下降，加速HIV疾病的发展^{[9 ]}。目前对HCV/HIV重叠感染对机体的影响，研究结论较为一致，多篇研究报告均描述了，HCV/HIV重叠感染可加速HCV感染病程，肝脏活动性病变增多，肝硬化发生率增加，肝功能衰竭的发生率比单纯HCV感染者高21倍^{[10 ]}。

2.3  HBV/HCV重叠感染

国内外研究结果一致认为，HBV/HCV重叠感染可使肝炎重症化、慢性化，肝组织损伤加重肝硬化发生率增加。两种嗜肝病毒感染同一宿主可出现病毒的干扰现象，一位研究者对HIV、HBV、HCV三重感染与HIV病程进展作了研究，在HIV感染未致机体免疫功能严重缺陷时，HBV重叠HCV感染者，HCV可抑制HBV复制，HCV复制占优势，而在机体免疫功能严重缺陷时，HBV复制占优势，HCV复制受到抑制。在HBV/HCV重叠感染的血友病患者中也发现了HBV抑制HCV复制的现象^{[ 11 ]}。

最近更令人关注的是，由于高效抗逆转录治疗（HAART）的应用，大大延长和改善了HIV感染者的生存时间和生存质量，HBV、HCV重叠感染日益成为HIV感染者的重要问题。研究热点主要集中在以下几个方面，由于HIV/HBV、HIV/HCV重叠感染，在HAART过程中药物毒性作用研究和有效、安全治疗方案的探索；由于HAART后AIDS病人的免疫重建，人体免疫系统对HBV、HCV的反应性增加而所致进一步肝损害问题^[12]  。

3. HIV、HBV、HCV重叠感染致病机制及病毒相互影响的研究近况

3.1 重叠感染后病毒生物学行为改变可能与病毒基因变异有关。

研究56例HBV重叠HIV感染者^[13]，对其中3例作了HBV-DNA前C区，pre-s区序列分析，发现一例有三种不同来源的HBV感染（属于A亚型），一例的前C区1896位发生了变异，而另一例未发现序列变化。另一位研究者对一例HIV重叠HCV感染者进行了长达三年半的追踪研究^[14]，在追踪观察过程中，对HCV E₁/E₂（nt 1029~1257位）区进行序列分析，对血清HCV-RNA进行定量测定，对ALT进行动态观察。结果在3.5年的动态研究中，该病人发生了三次HCV E₁/E₂区的变异，分析基因结构变异与HCV-RNA水平和ALT，在第一次ALT高峰，HCV变异为HV₁，属于1a型，与此同时血清HCV-RNA水平较高，随着ALT的下降和HCV-RNA水平下降，HCV产生了HV₂变异，属1b型，在又一次出现ALT上升时，HCV又产生了HV₃变异，仍属于1b型，此时HCV-RNA也相应上升。这一研究结果提示，重叠感染者病毒生物学行为和临床指标的变化有病毒本身基因结构变异在起作用，至于这一变化在重叠感染整个致病机理中占多少份量，起多大作用，还需要进一步作更深入的研究。

3.2 细胞因子网络的改变是重叠感染者致病的重要因素

细胞毒性T细胞（CTL）在清除HBV、HCV感染中起重要作用。CD₄细胞分泌的Th₁类细胞因子，如IL-2，IFN-g等可激活CTL（CD₈）反应，CD₄细胞分泌的Th₁类细胞因子可诱导特异性抗病毒抗体的产生，HIV感染者，CD₄细胞下降，重叠HBV/HCV感染，CD₄细胞下降更快，产生IL-2、IFN-g激活CTL的能力和诱导特异性抗病毒抗体产生的能力明显下降，从而影响HBV/HCV复制和清除。Cribier等^[15]对134例HCV感染者，69例HIV重叠HCV感染者和57例HCV未感染者进行Th₁和Th₂类细胞因子测定，sIL₂R和IFN在HCV感染者增高，而IL-4和IL-6在HCV感染者较低，而这些变化在HIV感染与未感染的HCV感染者之间未见显著性差异；Woitas等^[16]对HCV重叠HIV感染者15例，单纯HCV感染者15例，单纯HIV感染者10例，用流式细胞仪分析患者外周血单个核细胞对丙型肝炎病毒T细胞优势反应肽段（CT₁~CT₄）的免疫反应，再分析与Th₁类细胞因子IL-2，IFN-g，Th₂类细胞因子IL-4，IL-10和CD₃₀表达，来观察HCV/HIV重叠感染者HCV特异的细胞因子反应，结果发现HCV重叠HIV感染后（CDC分级1~2A级）HCV特异的细胞因子反应有很明显改变，Th₁类细胞因子IL-2和IFN-g产生增加，与之相应的Th₂类细胞因子和诱导抗原CD₃₀表达产生相应变化。由于IL-2和IFN-g等细胞因参与炎症反应，又称前炎症细胞因子（proinflammatory cytokine），这是HCV/HIV重叠感染者为什么肝脏活动性病变加重，肝硬化发生增加的免疫病理基础，还有研究发现HIV/HBV、HIV/HCV重叠感染者，血液中内源性干扰素的水平比HBV、HCV单纯感染者高。

4. HIV、HBV、HCV重叠感染的防治研究

4．1 预防研究

严禁静脉吸毒，实行针具交换计划，安全性行为教育和加强血源管理是有效防止HIV、HBV、HCV传播的最重要手段。为了预防HIV感染者HBV重叠感染，在所有HIV感染者中进行乙肝疫苗的接种是应该积极推荐的有效方法^[17]。由于HIV感染后的免疫低下，对乙肝疫苗反应率可能会比HIV未感染者中低^[18]，同时由于疫苗的接种，可暂时引起HIV复制增加，这样有可能增加母婴传播的机率，因此，在这些人群中主张在HAART启动后再进行免疫为好。由于HCV还没有确切有效的疫苗可选择，HCV重叠感染预防更为困难。

4.2 HIV 、HBV、HCV重叠感染治疗研究

目前的研究结果普遍认为，HIV、 HBV、HCV重叠感染，可使HIV感染者的肝脏病变加重，肝硬化发生增加，严重影响了HIV感染者的生存质量和生存时间，因此近几年来提倡对HIV感染者的HBV、HCV感染进行治疗，特别是HIV疾病稳定，临床各项检测指标良好的HIV感染者。

对HBV重叠感染的治疗，有两类药物可用于治疗，一为a-干扰素，在没有更好的治疗药物的情况下，a-干扰素不失为一种治疗HBV感染的药物，当然其反应率比在HIV阴性的HBV感染者上要低，研究发现，在CD4>350/mm³，ALT水平高于2倍正常值上限和没有进行HAART 的重叠感染者中使用有比较好的效果^[19]。二为核苷类药物，拉米夫定已广泛用于HIV、HBV感染的治疗，应大力提倡在HIV/HBV重叠感染者上应用^[20]。目前较为关注的是HBV对拉米夫定的耐药问题，研究发现，与HAART相似，联合应用抗HBV药物可延缓耐药的产生，Adefovir和Tenofovir为两面三个对HIV、HBV均有抑制作用，并对拉米夫定耐药的HBV株有效，可供对拉米夫定耐药的HIV/HBV重叠感染选取^[21,22]。联合用药是治疗HIV/HBV或HBV感染的治疗方向。

有关HIV/HCV治疗的研究很多，a-干扰素是治疗HIV/HCV重叠感染的主要药物，PEG-a-干扰素由于其半衰长，80ug一周一次，有报道比其它a-干扰素应答率高，联合使用利巴韦林可提高反应率，但毒付作用增加，例如，利巴韦林相关的溶血性贫血是一个比较严重的潜在的问题^[23]。是今年4月国际性的HIV/HCV重叠感染治疗规范已出台，有较为详细的处理和治疗方法可寻^[24]。

HIV重叠HBV、HCV感染，可使HAART 肝毒性反应发生率增加5%--15%，由于HAART使AIDS患者免疫重建，加重HBV/HCV介导的免疫性肝损伤，因此，主张在HAART前就治疗HBV、HCV感染，同时在HAART中应严密观察肝功能指标^[25]。

由于目前还缺乏合适的细胞株和动物模型来评价治疗重叠感染的药物，因此这严重阻障了新药和新疗法的研究。其它分子生物学方法，如反义技术等基因治疗方法也在不断地研究之中，随着FDA批准第一个反义药物（formvirsen）使用于临床后，一些新的反义治疗药物会不久问世，这将有利于HIV重叠HBV、HCV感染治疗的进一步研究。

 

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