白三烯受体拮抗剂在支气管哮喘治疗中的合理应用

 

自从1993年美国国立卫生研究院心肺血液研究所与世界卫生组织共同制定并随后发表《全球哮喘创议》(Global Initiative for Asthma,GINA)的十多年以来，GINA经历了2002年和2006年2次较大的修订。GINA的精髓实质上就是通过评估[支气管哮喘(简称哮喘)控制状况]、治疗(以取得控制) 和监测(以维持控制)三大环节来取得和维持哮喘的控制，以加强哮喘的预防和管理。2006年GINA所作的修订最大的变化是取消了原有的哮喘严重度分级，而主张根据哮喘控制水平对哮喘进行分类，并在治疗方案的选择上设立了5个治疗阶梯。对于取得哮喘控制的患者，治疗上应维持并发现最低控制阶梯；对于部分控制的哮喘患者，考虑升级取得控制；对于未控制的哮喘患者，升级直至控制；而对于急性加重的哮喘患者，按急性加重治疗。南京军区总医院肺癌诊治中心辛晓峰

白三烯作为哮喘气道炎症中的重要炎性介质，在哮喘的发病中发挥重要作用：促进炎症细胞在气道的聚集；引起气道平滑肌收缩、黏液分泌增加及血管通透性增加；促进气道重塑，引起气道高反应性。因此，抗白三烯类药物(我国目前只有白三烯受体拮抗剂在临床应用，故本文中提到的抗白三烯类药物主要是指白三烯受体拮抗剂)在哮喘治疗中占有重要地位，既可作单独治疗，也可作为辅助治疗[1] 。其在哮喘治疗中的作用越来越引起人们的关注，这在GINA治疗阶梯可选的治疗方案中就可看出。本文拟从GINA角度(治疗阶梯)出发，分析白三烯受体拮抗剂在哮喘治疗中的合理应用。

一、在运动性哮喘（exercise-induced adthma,EIA）中的应用(阶梯1)

在需阶梯1治疗方案的哮喘患者中，以EIA较具典型性。EIA是指运动诱发支气管痉挛而发生的哮喘发作，但实际上相当部分哮喘患者运动后并无哮喘的典型临床症状，仅能通过肺通气功能检查发现有明显的支气管痉挛。EIA的发病率较高，约占哮喘患者的40%到90%，尤其是哮喘儿童EIA的发生率要明显高于成人。较多的研究表明EIA患者过度通气试验后支气管肺泡灌洗液中白三烯D4浓度增高；此外，EIA患者运动后尿液中白三烯代谢产物白三烯E4水平也明显增高，说明白三烯在EIA的发病机制中起重要作用。每次运动前10到20分钟吸入短效的β2-激动剂后大多数EIA可取得完全的预防作用。尽管短效的β2-激动剂起效快，但维持时间短。白三烯受体拮抗剂如孟鲁司特(montelukast)不仅可以降低气道反应性，减少运动导致的肺功能的下降，而且可以防止哮喘的急性加重，并缩短下降后的肺功能恢复至正常水平的时间[2]。孟鲁司特与长效β2-激动剂沙美特罗比较，在减轻运动后肺功能下降的力度和改善气体交换(脉氧饱和度)方面均优于沙美特罗[3]。即使与5-脂氧化酶抑制剂齐留通(zileuton)相比较，对于运动后肺功能改善的持续时间来说孟鲁司特也要更长[４]。

二、作为吸入激素(ICS)的替代治疗(阶梯2)

在阶梯2的备选治疗方案中有ICS和抗白三烯类药物两个。ICS是哮喘治疗的一线药物，是控制气道炎症最为有效的药物。大量的研究资料也证实，吸入激素在控制气道炎症改善哮喘症状方面要优于抗白三烯类药物。尽管抗白三烯类药物对抗哮喘气道炎症的力度不如吸入激素，但是对于轻度的哮喘患者，白三烯受体拮抗剂可起到与吸入激素同样的疗效，且依从性更好。尤其是在儿童哮喘患者中，作为单一治疗，白三烯受体拮抗剂更显优势[５，６]。因此，对于以下轻度的哮喘患者来讲白三烯受体拮抗剂是较好的治疗选择：难以掌握吸入方法和技巧及依从性差的患者；担心吸入激素影响生长发育的儿童哮喘；对吸入激素出现不良反应的哮喘。当然，若白三烯受体拮抗剂作为单一治疗在４至６周内哮喘仍未控制，则应调整治疗方案[７]。

三、低剂量ICS+?白三烯类药物、中或高剂量ICS、低剂量ICS+长效β2-激动剂治疗三种治疗方案的比较(阶梯3)

GINA指出，对以往未经规范治疗的初诊哮喘患者可选择第2级治疗方案，但若哮喘患者症状明显，则应直接选择第3级治疗方案。实际上也就是说，对于未控制的哮喘患者，都应从第3级开始治疗。在第3级治疗中有4种方案可供选择，但是达到A级循证医学证据的只有低剂量ICS+?白三烯类药物、中或高剂量ICS、低剂量ICS+长效β2-激动剂治疗三种治疗方案，因此，对这3种方案进行比较有利于治疗方案的选择。大量的循证医学证据表明，ICS+长效β2-激动剂是目前联合治疗哮喘的最佳组合，可使80%的哮喘患者达到控制[5]。吸入激素和长效β2-受体激动剂2者有较好的协同作用：吸入糖皮质激素进入细胞后在细胞液中结合没有活性的糖皮质激素受体，活化的糖皮质激素受体复合物移位进入细胞核，通过与DNA的作用或与细胞内的转录因子的交互作用产生抗炎作用，同时也诱导ß2受体的转录，对抗炎症诱导的ß2受体水平下调和解偶联等所致敏感性降低；另外，绝大多数无活性的糖皮质激素受体存在于细胞液中，长效ß2受体激动剂通过依赖MAPK磷酸化机制使糖皮质激素受体预激活，增加糖皮质激素受体移位，并延长糖皮质激素受体核内停留时间。因此，相比之下，ICS+长效β2-激动剂是未控制哮喘患者治疗方案的最佳选择。虽然ICS+沙美特罗与ICS+白三烯受体拮抗剂相比等效或更有效，但后者从长远来说安全性更好[9]。对于原用激素未能控制的哮喘患者，加用白三烯受体拮抗剂与双倍剂量的激素比较，前者在控制哮喘症状和改善肺功能，耐受性和安全性方面等同或优于后者[10，11]。因此，ICS+白三烯受体拮抗剂与中高剂量的ICS相比，前者是较好的选择。

四、白三烯受体拮抗剂对中重度哮喘的辅助治疗(阶梯4)

通过第3级治疗仍未达控制的哮喘患者可考虑升级进入4级治疗。在4级治疗中，方案的选择实际上是在中高剂量的ICS+长效β2-激动剂和在其基础上加白三烯受体拮抗剂或/和茶碱中进行。选择白三烯受体拮抗剂为A级循证医学证据，而茶碱的选用为B级循证医学证据。对单用氟替卡松不能控制症状的哮喘患者，加用长效β2-激动剂沙美特罗或加用白三烯受体拮抗剂孟鲁司特，在观察其对哮喘急性加重影响的对比研究中发现：在哮喘发作次数和夜间症状改善方面两者无差别；在肺功能改善方面，若未用短效β2-激动剂前测定肺功能的话，加用沙美特罗组要优于孟鲁司特组，但在用短效β2-激动剂后再测定肺功能，两组肺功能的改善无差别；在减少血和痰中嗜酸性粒细胞数方面，孟鲁司特组要优于沙美特罗组。因此认为：在对抗气道炎症，保护支气管方面孟鲁司特要优于沙美特罗；在对肺功能的改善方面，短期来看沙美特罗要优于孟鲁司特，长期看两者相似，更长时间的话其结果有待于进一步的研究；对于急性加重的改善两者相似[12]。此外，由于糖皮质激素不能阻止白三烯的产生，因此，对于在吸入糖皮质激素后症状仍未完全控制的哮喘患者，加用白三烯受体拮抗剂不仅可以更好地改善哮喘症状，而且可以减少激素用量，避免药物不良反应的发生。因此，ICS+长效β2-激动剂+白三烯受体拮抗剂对于在用中高剂量ICS+长效β2-激动剂仍不能达到哮喘控制的患者，不失为一个较好的方案选择。

五、在特殊类型哮喘中的应用

一些特殊类型的哮喘，如阿司匹林性哮喘（ Aspirin-induced asthma,AIA）和激素抵抗性哮喘等，往往都是症状难以控制的哮喘，白三烯受体拮抗剂在这方面也有其独到的治疗作用。

1、AIA[13,14]：AIA除大多具有由阿司匹林或其它非类固醇类消炎药（NSAID）引起哮喘发作的病史外，还具有哮喘发作多为严重发作，大多数患者为糖皮质激素依赖的难治哮喘和死亡率较高等特点。AIA的发生是由于花生四烯酸代谢过程中环氧化酶受抑制，前列腺素合成受阻，而脂氧化酶代谢途径增强，白三烯合成增加，导致支气管平滑肌收缩所致。对于AIA的发病率，根据NHLBI/WHO的工作报告，全球范围内AIA的发病率为4%～28%。在日本，AIA约占慢性哮喘的9.8%，而国内早期的报道为1.9%～2.7%。我们对92例慢性哮喘进行雾化吸入水杨酸类制剂来诊断AIA，检出了7例AIA，检出率为7.6%。AIA有以下临床特点：幼年发病者少见，一般无哮喘发作的家族史，血清IgE大多正常，约80％患者合并有鼻疾病，常见为鼻炎、鼻息肉，此外尚有解热镇痛药诱发哮喘发作的病史。正是基于AIA的发病机制和临床特点，白三烯受体拮抗剂是AIA治疗的措施之一。事实也证明，白三烯受体拮抗剂(如孟鲁司特)不仅改善AIA患者的临床症状，而且降低其支气管的高反应性和增高对NSAID的耐受性。此外还改善AIA患者的鼻部症状。

2、激素抵抗性哮喘
激素抵抗性哮喘的主要特征是患者对激素治疗无明显效果，但仍可保持对β2-受体激动剂的治疗反应。目前激素抵抗性哮喘的发病机制不清楚。有研究发现，激素抵抗性哮喘患者转录因子NF-кB、AP-1等过度表达，这些转录因子可与糖皮质激素受体结合形成复合物，导致糖皮质激素受体有效数量减少，使其效应下降。此外，对激素抵抗性哮喘的诊断也还未有一个确切的统一标准。不同标准的区别主要在于应用激素治疗的剂量和治疗持续的时间。尽管具体标准不一，但激素抵抗性哮喘的一些特征是共同的：经适当治疗而哮喘症状仍持续存在；慢性气道阻塞(成人FEV1<70%，儿童FEV1<80%)；频发的夜间哮喘伴有明显的肺功能减低；对治疗效果差，给予不少于40mg/d的强的松1到2周，患者清晨用支气管扩张药物前FEV1改变<15%。

激素不能减少引起哮喘症状的重要介质白三烯的产生，也就是说，哮喘的炎症反应中存在炎症反应的第二通道。白三烯受体拮抗剂可明显改善肺功能，降低β2-受体激动剂用量，减低哮喘症状分数。此外，白三烯受体拮抗剂还能减低肺对抗原的反应、肺组织中嗜酸粒细胞的聚集和IL-5mRNA的表达，从而改善哮喘症状。正是基于白三烯受体拮抗剂对哮喘炎症的抑制方式与激素完全不同，因此可用来治疗激素抵抗性哮喘。事实表明，白三烯受体拮抗剂孟鲁司特可以通过抑制NF-кB、AP-1的活性而下调IL-4、IL-5的表达，上调IL-10的表达，有可能对激素抵抗发挥作用，从而达到抑制哮喘炎症反应，改善哮喘症状之目的[15]。

六、在合并过敏性鼻炎哮喘中的应用

鼻炎和哮喘的共存率很高，哮喘在过敏性鼻炎病人中的发病率可高达40%，而过敏性鼻炎在哮喘病人中的发病率也高达30-80%。在2007年修订版的由世界卫生组织合作编写的“过敏性鼻炎及其对哮喘的影响”的最新国际指导文献中，强调过敏性鼻炎应该与其他已知的危险因素一起被视为导致哮喘的因素之一。由此可见，对于合并有过敏性鼻炎的哮喘患者，在治疗哮喘的同时应治疗过敏性鼻炎，对于控制哮喘病情大有益处。正是基于呼吸道生理组织的一致性，鼻炎和哮喘间互相影响的关系，在临床上两者的药物治疗有一定的相似性。吸入激素为治疗过敏性鼻炎和哮喘的一线药物，但是，大量的临床研究表明：鼻内吸入激素对哮喘所引起的支气管症状和气道高反应性的作用较小；支气管内吸入激素对鼻部症状无改善；但鼻内吸入激素可减少哮喘的急性加重；而白三烯受体拮抗剂可同时改善过敏性鼻炎和哮喘的症状[16,17]。因此，对于过敏性鼻炎合并哮喘的患者，可单用白三烯受体拮抗剂，或在气道吸入激素的同时加用白三烯受体拮抗剂，这样既可治疗过敏性鼻炎和哮喘，又避免了因鼻内和气道同时吸入激素使得局部应用激素出现过量的现象，这在儿童哮喘显得更为重要。

此外，在咳嗽变异性哮喘和病毒感染引起的婴幼儿喘息性疾病(半胱氨酰白三烯是病毒感染相关喘息的重要炎症介质)方面，白三烯受体拮抗剂也是一个较好的治疗选择[18，19]。

总之，对于担心吸入激素影响生长发育的轻度的儿童哮喘，合并有过敏性鼻炎的哮喘，对吸入激素出现不良反应的哮喘，依从性差、难以使用吸入装置的早期哮喘，运动性哮喘等，白三烯受体拮抗剂可作为一线治疗，起到重要作用；而对于中重度的哮喘患者，由于吸入激素加白三烯受体拮抗剂疗效上优于单纯的吸入激素；吸入激素加长效的β2-受体激动剂再加白三烯受体拮抗剂疗效上也优于吸入激素加长效的β2-受体激动剂，且加用白三烯受体拮抗剂可减少哮喘患者的激素用量，加强哮喘控制，减少哮喘的急性加重。故对于中重度哮喘患者，白三烯受体拮抗剂可作为辅助治疗；而对于阿司匹林性哮喘和激素抵抗性哮喘及婴幼儿喘息性疾病(尤其病毒引起)等一些难治和特殊类型的哮喘，白三烯受体拮抗剂也有独到的治疗作用。

 

参考文献

[1] Currie GP,Mclaughlin K. The expanding role of leukotriene receptor antagonists in chronic asthma.Ann Allergy Asthma Immunol,2006,97:731-741.

[2] Bonsignore MR, La Grutta S, Cibella F, et al. Effects of exercise training and montelukast in children with mild asthma.Med Sci Sports Exerc,2008,40:405-412.

[3] Steinshamn S,Sandsund M,Sue-chu M,et al.Effects of montelukast and salmeterol on physical performance and exercise economy in adult asthmatics with exercise-induced bronchoconstriction. Chest,2004,126:1154-1160.

[4] Coreno A,Skowronski M,Kotaru C,McFadden ER Jr.Comparative effects of long-acting beta2-agonists, leukotriene receptor antagonists, and a 5-lipoxygenase inhibitor on exercise-induced asthma. J Allergy Clin Immunol,2000,106:500-506.

[5] Horiguchi T,Tachikawa S,Kondo R,et al. Comparative evaluation of the leukotriene receptor antagonist pranlukast versus the steroid inhalant fluticasone in the therapy of aged patients with mild bronchial asthma. Arzneimittelforschung,2007,57:87-91.

[6] Wahn U, Dass SB. Review of recent results of montelukast use as a monotherapy in children with mild asthma.Clin Ther,2008,30:1026-1035.

[7] Jartti T.Eur J Pediatr. Inhaled corticosteroids or montelukast as the preferred primary long-term treatment for pediatric asthma?Eur J Pediatr,2008,167:731-736.

[8] Bateman ED,Boushey HA,Bousquet J,et al.Can Guideline-defined Asthma Control Be Achieved?The Gaining Optimal Asthma ControL Study. Am J Respir Crit Care Med， 2004，170:836?844.

[9] Joos S, Miksch A, Szecsenyi J, et al.Montelukast as add-on therapy to inhaled corticosteroids in the treatment of mild to moderate asthma: a systematic review.Thorax,2008,63:453-462.

[10] Price DB,Hernandez D,Magyar P,et al.Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patients with asthma. Thorax,2003,58:211-216.

[11] Barnes N, Laviolette M, Allen D,et al. Effects of montelukast compared to double dose budesonide on airway inflammation and asthma control.Respir Med,2007,101:1652-1628.

[12] Bjermer L,Bisgaard H,Bousquet J,et al.Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults: one year, double blind, randomised, comparative trial. BMJ,2003,327:891.

[13] 辛晓峰，夏锡荣. 阿司匹林哮喘的基础与临床.第二军医大学出版社，2002,44-61.

[14] 辛晓峰,施毅.阿司匹林性哮喘的治疗.中华内科杂志,2003,42:276-278

[15] Pefers, SP.Leukotriene receptor antagonist in asthma therapy.Allergy Clin Immunol,2003,111:62-67.

[16] Philip G,Nayak AS,Berger WE,et al.The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis.Curr Med Res Opin,2004,20:1549-1558.

[17] Borderias L, Mincewicz G, Paggiaro PL, et al. Asthma control in patients with asthma and allergic rhinitis receiving add-on montelukast therapy for 12 months: a retrospective observational study.Curr Med Res Opin,2007,23:721-730.

[18] Kawai S, Baba K, Matsubara A, et al. The efficacy of montelukast and airway mast cell profiles in patients with cough variant asthma.J Asthma,2008,45:243-250.

[19] Bisgaard HA.A randomized trial of montelukast in respiratory syncytial virus postbronchiolitis. Am Rev Respir Crit Care Med,2003,167:379-383.