激素性股骨头缺血性坏死治疗进展

 

    激素性股骨头缺血性坏死是指因大剂量应用激素而造成股骨头骨的活成份(骨细胞、骨髓造血细胞和脂肪细胞)死亡所引起的病理过程，常伴有局部或全身渐进性骨质丢失，尤以关节软骨下骨为著，进而导致关节软骨的损伤^[1]。

    Pietrograng和Mastomarine于1957年首先报道长期大量糖皮质激素引起的股骨头缺血性坏死。国外有学者认为，非创伤性骨坏死以激素引起者居首位^[2]。国内的研究也表明，肾上腺皮质激素是国人股骨头坏死的最常见原因^[3]。北京朝阳医院骨科康南

    激素对骨组织细胞产生三方面影响：①直接作用于骨细胞抑制其蛋白、胶原合成，进而抑制骨细胞的生长和mRNA的合成，造成骨小梁结构退行性改变。②降低卵巢、睾丸、肾上腺的性激素分泌，减少胃肠钙吸收，增加肾脏尿钙排泄，引起继发性甲状旁腺机能亢进。③直接抑制成骨细胞活性，降低其更新转换率，缩短其寿命，并可直接刺激破骨细胞活动，增加骨组织对PTH和1，25-(OH)2-D3的敏感性，而在总体上造成成骨作用减弱，破骨作用增强，钙盐丢失，骨质疏松发生，骨组织结构呈退行性变化^[4]。

1、缺血性股骨头坏死临床分期：

    国际上对本病的分期较多，国际骨循环研究会 (the Association Research Circulation Osseuse，ARCO)1992年推荐的分期被认为是较为合理的分类体系，其将骨头缺血性坏死分为：0期：骨活检结果与缺血性坏死一致，但其他所有检查均正常；Ⅰ期：骨扫描或MRI一项或两项均阳性，病变根据部位划分为内侧、中央和外侧，其中，Ⅰ-A期病变范围小于股骨头的15%，Ⅰ-B期病变范围占股骨头的15% ~ 30%，Ⅰ-C期病变范围大于股骨头的30%；Ⅱ期：放射线检查有异常（股骨头有斑点状表现、骨硬化、囊性变、骨质稀疏），X线检查及CT扫描无股骨头塌陷征象，骨扫描及MRI检查阳性，髋臼无改变，病变根据部位划分为内侧、中央和外侧，其中Ⅱ-A期病变范围小于股骨头的15%，Ⅱ-B期病变范围占股骨头的15% ~ 30%，Ⅱ-C期病变范围大于股骨头的30%；Ⅲ期：X线上可见新月征，病变根据部位划分为内侧、中央和外侧，其中，Ⅲ-A期病变范围小于股骨头的15%，或股骨头塌陷小于2毫米，Ⅲ-B期病变范围占股骨头的15% ~ 30%，或股骨头塌陷介于2 ~ 4毫米，Ⅲ-C期病变范围大于股骨头的30%，或股骨头塌陷大于4毫米；Ⅳ期：X线上见关节面变扁平，关节间隙狭窄，髋臼骨硬化、囊性变、边缘骨赘形成^[5]。

2、非手术治疗：

    适用于青少年患者，因其有较好的潜在自身修复能力，随生长发育股骨头常可得到改建。对成年患者病变属Ⅰ-Ⅱ期，范围较小者也可采用。

2．1、避免负重：对单髋关节病变，病变侧应严格避免持重，可扶拐、用助力器行走；如双髋同时受累，应卧床或坐轮椅；如髋部疼痛严重，可卧床同时行下肢牵引常缓解症状。其治疗缺点为：治疗时间长，患者难以坚持。

2．2、降脂治疗：激素性股骨头缺血性坏死的脂肪栓塞学说很早就被人们认识^[6]。大剂量激素能促进脂肪组织的分解，分解或游离的脂肪酸释放于血液中形成高血脂症、脂肪栓子及血内中性类脂质球联合的栓子引起血管栓塞。加之骨髓脂肪细胞肥大、堆积，造成髓内压力增高，压迫骨内微血管结构，导致循环障碍。

动物实验提示降脂药物可能有纠正激素诱发的脂质代谢紊乱和纠正早期股骨头坏死的部分生理改变作用。有学者认为，洛伐他丁（lovastatin）不仅能够降低胆固醇的水平，而且还能够对抗激素诱导骨髓前体细胞分化成为脂肪细胞，从而预防骨坏死^[7]。

2．3、介入疗法：介入治疗激素所致股骨头坏死的原理是直接将溶栓剂、抗炎药物及促骨质生长药物高剂量注入患侧股骨头供血动脉内，保证了病变部位营养血管内药物浓度，达到扩张血管，溶解脂肪栓子，疏通髋关节附近的微血管，从而改善局部的血液供应，延缓骨坏死的发展，促进骨修复和新骨再生。介入治疗激素所致股骨头缺血性坏死可明显改善临床症状，对患者损伤小、疗效好。

2．4、纠正凝血机制紊乱：Jones在脂栓学说的基础上，提出血管内凝血学说，认为骨坏死的发生可能是多种原因引起的一系列存在相互联系的机体内环境的改变，最终触发血管内凝血，导致骨缺血坏死，血管内凝血可能是非创伤性骨坏死的最后共同通路。他观察到典型骨坏死患者股骨头软骨下区的微循环中存在脂肪栓子和纤维蛋白血栓，其进一步提出了脂栓、血管内凝血和骨坏死“三联症”的新概念^[8]。

纤维蛋白多肽（FDA）、D-二聚体（D-dimer）和抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）是诊断局部或全身血管内凝血敏感的指标，可用来探查高危骨坏死患者局部或全身血管内凝血的存在。先天性血栓形成倾向和低纤维蛋白溶解能力是激素性股骨头坏死的易发因素之一，Tadami单纯给家兔应用激素8周，证明其血小板聚集率升高，并可为PGE1改善。他认为激素使血小板聚集增加造成血栓前状态，可被PGE1抑制，从而保护内皮细胞，改善血流，因此可以阻止骨坏死的发生。我国学者使用康力龙和苄丙酮香豆素钠治疗激素性股骨头坏死，也取得满意疗效^[10]。

2．5、高压氧治疗：高压氧治疗机理：①增加动脉血氧分压，增加毛细血管氧气弥散距离，提高局部氧分压，减少酸性代谢产物聚集；②增强成骨细胞、破骨细胞、成纤维细胞、内皮细胞的增殖、分裂，加速肉芽组织、纤维组织、结缔组织的增生，加速骨组织生长，加速坏死骨组织的修复；③增强吞噬细胞吞噬细菌和坏死组织的能力，增强抗感染和清除病灶的能力。

近来有学者证实高压氧疗法结合免负重在股骨头缺血性坏死动物模型中取得满意疗效^[11]。最近Reis报道了12名I期股骨头缺血性坏死患者（其中4例为双侧坏死），每天做高压氧治疗，连续100天，81%患者MRI检查恢复正常，而对照组仅有17%的恢复率。他认为，对股骨头缺血性坏死患者，高压氧治疗是行之有效的^[12]。

2．6、高能量震波治疗：高能量震波治疗在骨科中的应用并非裂解组织，而是诱导组织内血管形成，具有创伤轻微、痛苦小、费用低的特点。有学者认为它是通过一定的超声波压力对组织的空化作用，导致局部形成微骨折和细小血肿，进而诱导血管长入和成骨^[13]；也有学者通过动物实验证实其作用机理主要是激活血管生成生长因子的表达，血管生成生长因子包括：内皮氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)、血管内皮生长因子(vessel endothelial growth factor，VEGF)和增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)，目前认为与刺激新生血管长入，增加血供促进骨组织再生有关^[14]。

最近，Joern Ludwig报道的一项研究，详细的描述了高能量震波治疗股骨头缺血性坏死方面的优势。他研究了接受高能量震波治疗的22名患者（根据ARCO分型：Ⅰ期5个髋、Ⅱ期8个髋、Ⅲ期8个髋、Ⅳ期1个髋）其中，男性12人、女性10人；左髋9人，右髋13人；平均年龄：54.9岁（+/-12.3岁）；治疗一年后，坏死股骨头侧髋关节Harris评分由平均43.3增加至92，治疗一年后用MRI随访4名患者完全治愈，6名患者坏死带明显缩小，仅4名患者无明显改善，并且在MRI显示坏死带无明显改善的患者中其疼痛均有所减轻，他认为此治疗方法具有较为满意的疗效^[15]，国内也有学者进行过这方面的研究，并认为具有重要意义^[16]。

2．7、电磁场治疗：电刺激治疗股骨头坏死的原理在于可促进新血管形成，抑制死骨吸收，提高成骨细胞分化能力，促进骨损伤修复。Steinberg等将电极插入中心减压的孔内行直流电刺激，同时植松质骨，治疗18个股骨头坏死，平均随访5个月，电刺激组无一例疼痛增加，14例疼痛减轻^[17]。

2．8、细胞因子治疗：随着人们对破骨细胞调节的研究取得进展，近来国外有学者通过分子克隆技术得到了一种分泌性糖蛋白，命名为：保护蛋白/破骨细胞形成抑制因子(osteoclastogenesis inhibitory factor，OPG/OCIF)^[18]。对此，多位学者进行了大量研究，阐述了OPG/OCIF具有抑制破骨细胞的分化与活性的生理功能，认为在激素性骨坏死的早期，如果提高骨骼局部的OPG/OCIF浓度可以抑制骨质丢失，为激素性股骨头坏死的早期治疗提供一条新的途径^[19-20]。

2．9、自体骨髓细胞移植：在最新的报道中，Gangji V^[21]讲述了利用自体骨髓单个核细胞移植治疗成人Ⅰ-Ⅱ期股骨头坏死，并认为这是一项安全有效的治疗手段，然而他同时也承认，目前病例数仍偏少，随访时间也有限，其可行性尚需进一步研究。

2．10、中医药治疗：祖国医学认为激素属于外邪之列，“坏死”是气滞血瘀所致，血液循环障碍属于“瘀”，高脂血症属瘀血证，为“污秽之血”。高粘滞血症包括红细胞压积、全血粘度、血浆粘度等高于正常，表示血液处于高度的浓、粘、聚状态，出现“血行失度”，类同“内结为血瘀”。近年研究表明，TXA2-PGI2失衡、血管内皮细胞功能改变与血瘀证实质相关。当血管内皮细胞功能受抑制，PGI2合成减少，和/或TXA2产生过多，TXA2/PGI2比值增高，使纤溶系统及血小板功能等紊乱，从而产生“血行失度”、“血脉瘀阻、导致血瘀。由于激素可引起高脂血症、高粘滞血症，TXA2-PGI2失衡，故一般认为激素性股骨头坏死的病因病机关键是血瘀，临床中以活血化瘀为主法^[22]。

3、手术治疗：

3．1、早期激素性股骨头缺血性坏死的手术治疗：以减压为主，辅以血管束植入，骨瓣、带蒂骨瓣或吻合血管骨瓣移植，自体骨髓移植，关节镜清扫和电磁场治疗等方法促进成骨和血管再生，改善血运。

3．1．2、钻孔减压：是针对激素性股骨头缺血性坏死发病机制中髓内高压学说而演绎出的治疗方法。具有操作简单、见效快的特点，通过皮肤上很小的切口，将导钻自股骨大粗隆区顺股骨颈引入股骨头软骨下骨，做一或两个隧道，使淤积在其中的静脉血流出，以降低骨髓内压力，并为动脉血管的长入提供空间，延缓病程进展，从而推迟全髋置换的时间^[23]。

3．1．3、钻孔减压加骨瓣移植术：该手术机制是移植骨瓣可支撑软骨，防止股骨头塌陷，并带进一些促进骨再生的成分。Delloye报道了10个坏死的股骨头，采用此手术后4年仍有7个髋关节保留，未接受关节置换手术，他认为这种疗法虽并非一劳永逸，但明显延缓了人工关节置换手术的介入时间^[24]。

3．1．4、钻孔减压加带蒂骨瓣移植术：股骨头髓芯减压带旋髂深血管蒂髂骨瓣植骨术是以促进修复为主要目的的治疗手段。该手术的目的是为了避免因骨坏死所造成的关节毁损，以保存自身股骨头，而不是用于重建被损坏的股骨头^[25-26]。有学者曾对15例患者，18个髋关节，使用带血管蒂的腓骨移植治疗激素性股骨头缺血性坏死进行过一项前瞻性研究，经过至少5年随访，证明疗效满意^[27]。另一位学者在研究中也得出了相同的结论，并认为其可作为40岁以下年轻股骨头坏死Ⅱ-Ⅲ期患者有价值的治疗方法^[28]。

3．1．5、其他：如：钻孔减压加血管束植入术、钻孔减压加自体骨髓移植、钻孔减压加关节镜清扫术、钻孔减压加电磁场治疗等，其确切疗效仍在探讨之中^[29]。

3．2、晚期激素性股骨头缺血性坏死的手术治疗：此时股骨头的病变已相当严重，无论采取何种手段全髋关节置换术将是不可避免的，但如果患者过于年轻或医疗条件所限可考虑采取以下手术方式。

3．2．1、死骨组织刮除加植骨术：适用于尚未塌陷或轻微塌陷的中青年患者，有轻微塌陷的股骨头于死骨刮除后可设法将其复位再植骨。植骨材料可选用自体骨，也可考虑某些细胞因子如骨形成蛋白的应用^[29-30]。自体骨通常选用腓骨或髂骨，一般认为带血管蒂的植骨疗效可靠^[31]。最近，也有学者报道，使用带血管蒂的腓骨移植治疗已经塌陷但尚未形成骨关节炎的股骨头缺血坏死，经过2 ~ 12年（平均4.3年）的随访，同样取得良好疗效^[32]。

3．2．2、截骨术：Sugioka于1978年叙述了经转子截骨术治疗股骨头坏死，这一手术方法可预防股骨头关节面进行性塌陷，并能改善因股骨头塌陷导致的头臼不一致。其原理是将股骨头和股骨颈沿其纵轴向前旋转，使股骨头关节面后部未坏死区旋转至负重区，而将坏死区旋转至非负重区。

对于截骨术与植骨术相比何种术式更为理想，Hasegawa分别对两种术式患者术后5年和10年的随访，认为疗效相仿^[33]；而有学者认为截骨术对恢复关节功能更有效，并推迟塌陷的进程，同时，万一手术失败，可改用假体置换等术式。

3．2．3、人工全髋关节置换术：适用于晚期股骨头坏死，范围较广、年龄较大的患者，因此股骨头缺血性坏死前期手术必须考虑是否影响以后的假体置换术，单纯的股骨头或股骨头表面假体置换术已不再提倡^[34]，一般主张均行全髋关节置换术。最新的文献报道，激素性股骨头缺血性坏死全髋关节置换术后远期疗效不如其他类型的的股骨头坏死，而使用骨水泥全髋还是非骨水泥全髋，在术后随访中无明显差异^[35]。

4、预后和预防：激素性股骨头缺血性坏死的预后并不理想，一旦发生现在尚无方法彻底逆转其病理变化，最终需采取全髋关节置换术，因此最好的方法在于预防。①注意不要滥用肾上腺皮质激素类药物；如果一些疾病必须应用激素时，要掌握短期、适量的原侧；②使用激素后，要配合应用扩血管药物、维生素D、钙制剂和活血化瘀中药。服用激素的患者如有髋关节不适，应及时检查；③对诊断明确的患者，X线已有囊性变或病变范围广泛，应尽早手术治疗，以防股骨头塌陷，影响治疗效果；④对激素性股骨头缺血性坏死高危患者进行凝血功能筛查，尤其是测定此类患者的易栓症和纤溶下降的情况，可能预测骨坏死的发生^[36]。

 

参考文献（略）