结直肠癌肝转移的外科治疗策略

肝脏是结直肠癌最常见的转移部位之一，50%~60%的结直肠癌患者最终出现肝转移，其中同时性肝转移约为15%~25%，异时性肝转移约为22%~50%^[1]。未能获得治疗的结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）患者中位生存时间只有5~12个月。而肝转移瘤获得根治性切除术后5年生存率可达40%~58%^[2]，遗憾的是在临床上仅有不到10%的患者获得了根治性的肝切除。近年来，随着外科手术技巧、影像学和全身化疗等方面技术的进步，越来越多的患者获得了根治性手术的机会。由于肝脏转移灶所在的部位、数目差别很大，对化疗的敏感性不同，可能是同时性或异时性转移；因此，在临床上需根据病情的不同采取相应的治疗措施。武汉大学中南医院普通外科袁玉峰

一、可切除CRLM的外科治疗

1.“可切除”标准的界定：外科手术是根治CRLM的最佳方法。随着新的化疗药物的出现、外科手术技术的进步，究竟哪些患者适合手术切除其标准一直在不断演进。目前比较一致的观点认为，结直肠癌原发病灶、肝转移灶能获得根治性切除（R0切除），保留足够的残留肝脏功能(残肝体积≥30%~50%)，以及患者全身情况能够耐受手术是“可切除”的充要条件。而肝脏转移灶的大小、数目、部位和分布不再是判断是否能行根治性切除的决定因素。值得注意的是，对于那些预期切缘不足1cm、同时存在肝门淋巴结转移或肝外可切除转移灶（如肺或腹腔转移灶）的病例，传统的观点认为这类病人是“不可切除”的。但近年来的研究表明，虽然预期切缘不足1cm，但只要镜下切缘是阴性的，患者的预后仍与切缘超过1cm的患者类似^[3]；对于那些同时存在肝门淋巴结转移的患者，Jaeck等^[4]的研究资料表明在行肝切除的同时，行肝门淋巴结清扫，5年生存率仍可达38%；Elias等^[5]报道在行肝切除的同时根治性地切除肝外肺转移灶，患者5年生存率可达29%。因此，对于这类患者，应综合分析患者全身情况，审慎地制定“个体化”的治疗方案，而不应轻率地将其界定为“不可切除”。

2.可切除同时性CRLM的外科治疗：对于结直肠癌在确诊是合并肝转移的手术治疗，是一期同时切除原发灶和肝转移灶，还是二期分阶段切除目前仍存在着争议^[6-7]。传统的做法是先切除结直肠的原发病灶，再二期切除肝脏转移灶。研究表明，二期分阶段切除的术后并发症明显低于一期切除，特别是对于年龄超过80岁的患者；同时其在行肝切除前还可接受新辅助放化疗，有助于降低术后复发率。但分期切除仍然存在以下不足：①在等待行肝切除过程中肝转移灶可能进展导致“不可切除”；②累积住院时间延长，住院费用增加；③多次手术，对患者创伤较大。一期切除虽然避免了上述不足，但安全地实施仍需谨慎地选择病例和熟练地掌握肝切除和结直肠癌根治术的手术技巧。中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠肛门外科学组及中国抗癌协会大肠癌专业委员会联合发起《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(草案)》^[8]推荐符合以下标准的患者行一期同步切除：①结直肠癌原发病灶可根治性切除；②肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝，肝切除量低于50％；③不伴有其他不可手术切除的肝门部淋巴结、腹腔或远处转移：④患者身体状况允许实施联合切除；⑤术者熟练掌握肝脏切除技术。手术可在同一切口、延长切口或不同切口进行。随着腹腔镜技术日益广泛地应用于结直肠癌根治术和肝切除术，在腹腔镜下一期完成原发灶和肝转移灶的切除已成为可能，因此手术切口不再成为是否行一期切除的先决条件。值得强调的是，在急诊情况下，如原发病灶出现出血、穿孔或梗阻等情况，则不宜行一期切除；或者切除肝脏范围过大（如3个肝段以上的肝切除），亦应谨慎地选择一期肝切除。

3. 可切除异时性CRLM的外科治疗：结直肠癌在根治性切除术后约50%会发生肝转移，因此，术后定期随访是必须的。当随访发现肝脏有转移病灶时，应进一步全面系统地检查，以明确结直肠原发灶是否复发和肝外是否存在其他转移病灶。对依据上述“可切除”标准判定适合手术者采用手术治疗。

4. 新辅助化疗在可切除CRLM治疗中的价值：对于可切除的CRLM是直接手术还是接受新辅助治疗后再手术目前尚无定论。已有多个临床研究显示肝切除前接受新辅助治疗患者术后无瘤生存时间和总的生存时间较直接手术者延长。同时新辅助化疗可作为评价化疗方案敏感性的依据，指导术后化疗方案的选择；Adam等^[9]还发现，化疗后肿瘤仍进展的患者和化疗敏感的患者，手术后的5年生存率分别为8%和37%，因此，新辅助化疗的疗效，还可作为患者预后评估的一个指标。但新辅助化疗的弊端也不容忽视，一是化疗药物所致的肝损伤会增加随后所进行的肝切除的手术风险，目前常用的新辅助治疗的药物如奥沙利铂能导致肝血窦损伤，伊利替康能导致肝脏脂肪变性。欧洲癌症研究和治疗组织的一项随机性研究表明，术前和术后接受6周期FOLFOX4化疗组和直接手术组术后并发症的发生率分别是25.2%和15.9%^[10]。二是部分患者在接受新辅助化疗后病灶影像学上完全消失，术中无法准确定位切除，而这些病灶可能存在残留的癌细胞，进而成为术后复发的主要原因。基于上述原因，Chun等^[11]认为并非所有患者均需要接受新辅助化疗，只有那些存在多发转移灶的患者，因可能还存在影像学无法显示的隐匿性病灶，才需要接受新辅助化疗。对于未接受化疗或发现转移灶12月前接受化疗的患者，建议术前行2~3月的化疗，化疗结束4~6周后再行肝切除，有助于减少化疗性肝损害对肝切除的影响；对于在发现肝转移12月内已行化疗的患者，建议直接手术治疗。所有患者术后均应继续行化疗。

二、不可切除CRLM的外科治疗

初始可切除的CRLM病例只有10%左右；对于大量肝转移灶初始不可切除的病例，常常采用化疗和放疗等非手术的治疗方法。近年来，随着手术技术、影像学和全身化疗等方面的进展，使部分初始不可切除的病例变为可切除的病例，改善了这一部分患者的预后。

1.门静脉栓塞： 由于肝转移灶常常多发，并位于不同的肝叶，切除所有病灶，常常因残肝体积不足而导致术后肝功能衰竭。因此，术前准确的残肝体积评价显得尤为重要。随着影像技术的进步，CT体积评估被广泛地应用于评价预期残留肝脏是否足以维持术后肝脏的功能。研究发现，预期残留肝脏体积与整个肝脏的体积比在肝脏正常的患者至少应大于20%，存在化疗性肝损伤的患者至少应大于30%，而在合并有慢性肝病的患者，至少应大于40%；同时，对于那些合并有糖尿病、高体重指数（body mass index, BMI）和/或代谢紊乱综合征的患者，因常伴有肝脏脂肪变性，肝脏再生能力下降，在行肝切除术时，需要保留更多的残留肝脏。门静脉分支栓塞可导致栓塞叶肝脏萎缩而非栓塞叶肝脏体积代偿性肥大，当预期残留肝脏体积不足时，可在术前栓塞门静脉至拟切除肝脏的分支，在栓塞后3~4周，非栓塞肝叶即预期残留的那部分肝脏就会发生代偿性肥大，肥大后的肝脏就有可能维持术后残肝的功能，使一部分不能手术的患者获得了手术的机会。对于那些合并有慢性肝脏疾病的患者，等待非栓塞肝叶再生的时间可能会更长，需6~8周。多个临床研究资料表明，门静脉分支栓塞本身并不会造成严重的并发症，栓塞可经皮经肝穿刺门静脉分支后实施，亦可在右下腹作小切口后经回结肠静脉穿刺置管后实施。

2.分两期切除肝脏转移灶（two-stage hepatectomy）：对于一些病灶多发并分布于左右半肝的病例，所有病灶无法在一期切除，可以在一期局部切除那些存在于预期残留肝脏的小病灶，然后行门静脉分支栓塞，在2~3月后，若肿瘤无进展且预期残肝再生后体积达到安全肝切除的要求，可二期切除栓塞的肝叶，从而达到根治性切除的目的。在两次肝切除之间推荐常规进行化疗。Jaeck等^[12]报道25例行分期切除肝脏转移灶的患者，3年生存率为54%，围手术期死亡率为0，两次肝切除并发症的发生率分别为15%和56%。因此，对于一些谨慎选择的病例，分期切除肝脏转移灶是可行的，亦可改善患者的预后。

  3.通过化疗使肝转移灶缩小后再行肝切除：有研究表明, 14%~38%的初始不可切除的CRLM患者，在接受新辅助化疗后，由于肝脏转移灶缩小而成为适合行根治性肝切除的病例。在接受化疗过程中应定期行CT肝脏体积评估，只要转移灶体积缩小至可安全地行肝切除就应尽早停止化疗并实施肝切除，因为过长时间的化疗将增加肝切除的手术风险。

三、处理肝转移灶的常用外科手段

1.手术切除：对于大多数患者来说，手术切除肝转移灶是获得根治性治疗的最佳手段。肝转移灶切除后至少应该保留3根肝静脉中间的1根，且残肝的体积在同时性肝切除时不应少于50%，异时性肝切除时不应少于30%。对于是否行解剖性肝切除尚无定论。一般认为，为了在根治性切除的同时尽可能保留更多的肝组织，可对大的病灶行解剖性切除，而小的病灶行非解剖性切除。

2.消融治疗：包括射频消融、微波消融和无水乙醇消融等。消融治疗常常与手术联合使用，如在切除右肝大的转移灶的同时，对于位于左肝实质内的小病灶实施消融治疗；或通过各种消融手段先处理预期残留肝脏内的小病灶，再行门静脉栓塞，待肝脏增生后再手术切除栓塞的肝叶。因各种消融手段均有肿瘤残留的可能，所以对于3cm以上的病灶应慎用。

总之，随着多学科的参与，CRLM的治疗手段日益丰富起来，但是否能根治性切除肝脏转移灶仍是当前影响CRLM患者预后的重要因素。通过多学科协作，尽可能提高CRLM患者肝转移灶的根治性切除率，有助于改善这类患者的预后。