甲状腺疾病诊断学研究进展

1．病史与一般检查：

病史采集和物理检查仍然是诊断甲状腺疾病的最基本方法。应全面、真实地采集病史，并注意询问患者是否来之碘缺乏地区，有无服用含碘药物或应用含碘造影剂，有无外伤手术史、过敏史、精神创伤史、头颈部放射照射史以及个人史、甲状腺疾病家族史。体格检查中除需详细检查甲状腺和颈部淋巴结之外，尚需注意患者的发育包括智力发育状况、皮肤色泽色素、毛发分布及脱落、皮肤温度湿度，有无甲状腺性眼征及软组织浸润状况、眼球运动障碍、视力受损等，以及有无肌力减退、手指细震颤等。南京军区总医院内分泌科王坚

2．甲状腺疾病检验学进展：

2．1．甲状腺功能指标

血清TT₃ 、TT₄ 、FT₃ 、FT₄、rT₃ 和TSH为分析甲状腺功能的常用指标。其中TSH由于其测定方法的不断改善，其敏感度和特异性显著提高，目前已成为判断甲状腺功能的最常用和最可靠的检测项目。亚临床甲亢或亚临床甲减的T₃、T₄ 、FT₃ 、FT₄无明显变化，而血TSH的水平已有显著下降或上升。

用免疫放射法（immunoradiometric  assay，IRMA）以及竞争蛋白结合分析法（competitive protein binding assay，CPBA）或放射受体分析法（radioreceptor  assay，RRA）测得的TSH称为高敏TSH（sensitive TSH，sTSH）。比以往用RIA检测TSH的敏感性显著提高，其最低检出值为0.04mU/L。

免疫化学发光法（ICMA）无需采用放射性同位素，且测定更为简便、快捷，用ICMA测定的TSH灵敏度可达0.01 mU/L，特异性较IRMA显著提高。时间分辨免疫荧光法（TRIFA）则进一步克服了ICMA的缺点，使灵敏度和特异性都得到进一步提高，TRIFA的分析检测限可达0.001 mU/L。用ICMA和TRIFA测定的TSH又称为超敏TSH（ultrasensitive TSH, uTSH）。当下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能正常时，血uTSH是反映甲状腺功能的最敏感指标。中枢神经系统、下丘脑或垂体病变可影响uTSH变化的灵敏度。无论是甲亢还是甲减在接受相应治疗后，TSH恢复正常的速度也比FT₃、FT₄慢。如TSH结果与临床不符，应结合FT₃、FT₄等的结果进行综合判断。

2．2．甲状腺自身抗体测定

甲状腺自身抗原的组织成分主要有促甲状腺激素受体（TSHR），甲状腺球蛋白（Tg），甲状腺过氧化物酶（TPO）和钠-碘转运体（sodium iodide symporter，NIS），与之对应的抗体分别是TSHRAb （TRAb）、TgAb、TPOAb和anti-NIS。

2.2.1．TRAb

TRAbs至少有两种类型：一类是TSAb（Thyroid stimulating antibody），即TSH受体的刺激性抗体，与Graves甲亢（GD）的发病有关；另一类是甲状腺刺激阻断抗体（Thyroid stimulating blocking antibodies，TSBAb），可与TSHR结合并阻断其与TSH结合，可导致甲减。

RIA测定TRAb仍是目前较为普遍的检测方法。竞争测定法通过标记外源性TSH或TSAb来竞争结合位点而测定TRAb，该法敏感性高、测定结果快速。近年来，用化学发光法测定TRAb已开始推广，该法无需采用放射性同位素，且测定结果简便、快捷，敏感性显著提高，国内已有应用。TRAbs检测对GD的诊断和鉴别诊断有一定意义，对GD治疗效果或复发的判断亦有一定价值。

2.2.2．TPOAb

业已明确，甲状腺微粒体（TM）即为TPO，TPO是甲状腺激素合成的关键酶，人TPO序列已经搞清。TPO是导致人自身免疫性甲状腺疾病（AITD）特别是桥本甲状腺炎（HT）的关键性自身抗原，TPOAb可能是通过抗体依赖细胞介导的细胞毒效应（ADCC）介导AITD的免疫损伤。甲亢患者如血中TPOAb持续阳性今后发生甲减的可能性较大。

TPOAb的检测方法较多，ELISA是常用的定量分析法。高效快捷的化学发光法使TPOAb检测的敏感性和特异性显著提高，其通用计量单位为IU/mL。TPOAb检测对AITD的诊断和鉴别诊断有重要意义。对其他自身免疫病或系统性自身免疫性疾病诊断和鉴别诊断有辅助参考价值。

2.2.3．TgAb

TgAb 与TPOAb同属AITD特别是HT的重要自身免疫标记物和诊断指标。在HT和慢性萎缩性甲状腺炎中，TgAb的阳性率与滴度均很高。GD中亦有半数以上的患者可伴有滴度不等的TgAb。同样，甲亢患者如血中TgAb持续阳性且滴度较高今后发生甲减的可能性较大。

TgAb的测定方法以往主要有免疫荧光法、ELISA法检测，现多用RIA，使敏感性和特异性均有所提高，化学发光法测定TgAb则显著提高了检测的敏感性和特异性，但价格较高。

2．3．甲状腺球蛋白（Tg）与TSH-Tg

血清Tg水平通常由甲状腺体积和TSH水平所决定。甲状腺的各种损伤、手术、放射照射、炎症或肿瘤亦可引起Tg水平的升高。Tg是监测甲状腺分化型恶性肿瘤术后复发的可靠指标，在甲状腺全切术后、或次全切术且经足量放射性同位素碘治疗后，无论是否予左甲状腺素（非系甲状腺干制剂）进行治疗，血清Tg均应为零。上述患者如能从血清中检测出一定浓度的Tg，提示可能有甲状腺外的转移。

Tg的测定方法主要有RIA和化学发光法，用化学发光法测定Tg可显著提高敏感性和特异性。用人重组TSH静脉注射刺激后取血标本检测Tg（TSH-Tg）对判断甲状腺恶性肿瘤经甲状腺切除及¹³¹I碘治疗后有无复发或转移具有极高的特异性和敏感度，该项检测的敏感性远高于核素全身扫描。甲状腺全切术后、或次全切术且经足量放射性同位素碘治疗后，TSH-Tg＜1ng/ml，转移或复发的可能性极小。

3．甲状腺疾病影像学进展：

3．1．核素检查进展

甲状腺核素显像应用范围很广，尤其是用于甲状腺结节的诊断和鉴别诊断，可从其显像学特征来分析结节的性质；¹³¹I全身性扫描主用于甲状腺癌术后功能性转移灶的寻找。单光子发射计算机断层显像（single photon emission computed tomography，SPECT），即ECT显像，通常以²⁰¹铊（TI）或^99m锝-MIBI为示踪剂，可用于甲状腺结节的诊断及转移性肿瘤的搜寻。以¹¹¹铟标记的奥曲肽（octreotide）为示踪剂，用SPECT作眼眶球后扫描，可用于甲状腺眼病诊断、鉴别诊断和病情活动性的判断。正电子发射计算机断层显影（positron emission computed tomography），即PET-CT，常用氟-18-FDG作示踪剂，有助于甲状腺恶性肿瘤的诊断及其微小转移灶的搜寻，其敏感性和特异性均比ECT高。

3．2．CT扫描

由于甲状腺组织含碘丰富，甲状腺的CT值超过机体其他软组织，与其两侧的颈内静脉相似。CT平扫可辨别甲状腺囊性或实质性病变，可判断甲状腺结节是单发还是多发，是高密度、低密度还是混合密度，并发现细小的钙化灶；增强扫描能更好地区别囊性与实性病变，显示正常组织和病变组织的密度差异，还可根据病变组织的强化程度了解病变的血供情况。由于甲状腺恶性肿瘤浓聚碘的功能低下，平扫时CT值低于正常甲状腺组织，部分恶性肿瘤还可见瘤体内沙砾状钙化灶，增强后含碘造影剂的分布仍以正常甲状腺组织为多，故密度差异反而更加显著。超薄层扫描可显示5mm以下的甲状腺病变。因而CT检查可用于绝大多数甲状腺疾病的诊断和鉴别诊断以及恶性病变的术后追踪观察。CT也能清晰地显示眶内外结构，对甲状腺眼病的诊断和鉴别诊断有一定意义，眼球突出、眼外肌肥大增粗及视神经粗大是甲状腺眼病的CT特征。

3．3．磁共振成像（MRI）

虽然CT检查在显示甲状腺占位性病变上可能比MRI敏感，但MRI检查在显示甲状腺与周围组织的关系、显示甲状腺血管及其毗邻血管、显示肿瘤与血管的关系、显示周围淋巴结是否有转移等方面比CT扫描更优越。MRI检查时应根据不同个体、不同部位选择合适的线圈进行扫描，以获得高质量的图像。MRI能提供冠状面影像图，便于进行整体观察。但最常用的成像平面为横断面，采用自旋回波序列，常规作T1及T2加权成像，为显示微小病变扫描层厚最好小于5mm。T2加权像应尽量采用多回波成像，使之能较好地显示病变的信号变化规律。甲状腺恶性病变在T1加权像时可呈稍高、稍低或等信号，若体瘤内局灶性出血，T1加权像时可呈高信号，而在T2加权像时恶性肿瘤通常呈不均匀性高信号。MRl检查对甲状腺眼病的诊断和鉴别诊断亦具有重要意义，甲状腺眼病MRI检查的特征性改变常常是一条或多条眼外肌肌腹的增粗、球后间隙脂肪组织增生以及在T2加权像上，增粗的眼外肌呈高信号改变。注意安装有心脏起搏器的患者应禁忌MRI检查。

3．4．高分辨超声

超声检查的分辨率与探测声波频率关系密切，探头频率在5兆赫以上的称为高分辨超声，随着超声检查技术的进步，现已有探头频率高达20兆赫以上的超声。高频二维声像对浅表器官的检查有显著优势，结合彩色多普勒血流显像（CDFI）用于检查甲状腺可得到比B超更多的甲状腺形态学和血流动力学方面的信息，其诊断价值远超过CT或MRI。高频三维超声新技术通过多平面观察，可获得比二维超声更多的诊断信息，可显示体积更小的肿块，结果更精确；彩色成像中，对穿入型血流可立体显示肿块内的血管树分布情况，更直观的反映出肿块内的血管数量；通过对病灶内外血管形态、走行及三维能量图的分析对良恶性的鉴别很有帮助。总之，高频超声检查可精确显示甲状腺回声的改变，更好的区别甲状腺肿大是炎症、甲亢还是肿块，确定是否有结节以及结节与甲状腺的关系，判断甲状腺结节是单发还是多发，是囊性、实性还是混合性，有无包膜及包膜是否完整，有无血流及血流状况。超声下甲状腺结节的癌变征象包括：结节边缘不规整、缺乏晕环征、形态不规则、发现微小钙化或砂粒状钙化、实性低回声、回声异质性、腺体外浸润、周边以及内部高血流信号。其中微小钙化现象对诊断恶性病变有高度特异性；若CDFI 显示肿块周边及内部血流丰富，走向杂乱，检出高速高阻动脉血流或动-静脉瘘，则支持恶性结节的诊断。如果结节体积较小还可在超声引导下行结节的穿刺活检。

4．甲状腺疾病病理学及分子生物学进展：

4.1．甲状腺细针抽吸细胞学（FNA）检查   

迄今为止，临床上还没有理想的方法来明确鉴别良恶性结节。目前主要是根据病史、触诊、B超、放射性核素扫描等影像学检查以及甲状腺细针抽吸活检（fine needle aspiration biopsy, FNAB）结果进行综合分析，试图区分甲状腺结节为非肿瘤性或肿瘤性，并对后者进一步区分系良性抑或恶性。FNAB方法简便易行，较少发生出血或其他术后并发症，一般无针道转移或癌瘤种植之担忧，对乳头状癌、未分化癌和髓样癌有重要的诊断价值。但FNAB 毕竟是细胞学检查，确诊率较低，假阴性率较高，对甲状腺滤泡癌的诊断和鉴别诊断价值均不高。在那些包括增生性结节、滤泡型腺瘤、滤泡癌以及乳头状癌滤泡性变等在内的所谓‘滤泡型新生物’（follicular neoplasms）或称之为‘可疑性滤泡型病变’（suspicious or follicular-patterned lesion）患者中，即使是经过FNAB细胞学检查仍有10-30%无法得出诊断。

4.2．甲状腺肿瘤的生物分子标记物检查

1997年以来陆续报道可在FNAB基础上作RT-PCR，通过检测吸出细胞上的某些分子标记物可能有助于鉴别甲状腺恶性病变，这些恶性标记物包括端粒末端转移酶(Telomerase)(Haugen et al. 1997)、HBME-1 (Hector Baltifora Mesothelial cell) (Sack et al. 1997)、半乳凝素-3(Galectin-3) (Gasbarri et al. 1999, Kovacs et al. 2003)、CD44v6 (Gasbarri et al. 1999) 、细胞角蛋白-19(Cytokeratin-19) (Khurana et al. 2003)等等。有些分子标记物有助于区分甲状腺恶性病变的病理类型：如甲状腺乳头状癌（PTC）有ret/PTC染色体易位或重排(Cheung et al. 2001，Penko et al 2005)、血小板源生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）(Yano et al. 2004)的表达；甲状腺滤泡癌（FTC）表达PAX8-PPAR  1 (Kroll et al. 2000)；甲状腺髓样癌（MTC）表达降钙素（calcitionin）和网织蛋白（ret protein） (Takano et al. 1999)。然而，临床应用表明上述这些分子标记物检测的敏感度和特异性均不够理想，尚未能从根本上改进甲状腺结节的诊治现状。最近，又陆续发现了一些新的恶性分子标记物，据报道其中至少部分生物分子标记物对于甲状腺恶性结节的诊断具有很高的特异性和敏感度：Kebebew等采用甲状腺结节手术或FNAB标本作采用实时定量RT-PCR，检测细胞外基质蛋白1（extracellular matrix protein 1, ECM1）、 跨膜蛋白酶丝氨酸4(transmembrane protease, serine 4, TMPRSS4)、血管生成素2(angiopoietin 2, ANGPT2)、TIMP金属肽酶抑制因子1( TIMP metallopeptidase inhibitor 1, TIMP1)等基因表达，通过分析计算出ECM1对恶性结节的诊断敏感度高达0.966，TMPRSS4敏感度为0.92，两者的特异性亦高于另外几种标记物，而采用多重基因检测（multigene assay）手段可进一步提高鉴别良恶性结节的敏感性和特异性。但有关运用这些新的生物分子标记物所作的相应研究报道还很少，已报道的研究所收集到的FNAB标本数量也不够充分，而且，新技术的开展能否降低良性甲状腺结节的手术率、提高恶性结节的早期诊断率也尚未得到证明。