局部晚期乳腺癌围手术期区域化疗临床研究

摘 要：目的：研究喜素（羟基喜树碱）新辅助局部化疗方案治疗乳腺癌的近期疗效及毒副反应。方法：⑴内侧沿第3～7肋与前正中旁线交汇点连线即沿乳内动脉/胸廓内动脉走向；在皮下组织与胸大肌之间注入喜素溶液。其浓度为5mg/0.9%NS50ml以5mg/m² /d  剂量每日一次，连用6天。⑵外上部位注射，在外上象限，即沿相当于胸大肌动脉走向注入喜素溶液。浓度同上，⑶肿瘤局部区域注射：用喜素溶液对肿瘤作局部封闭注射，在肿瘤四周。其浓度为5mg/0.9%NS50ml以5mg/m² /d  剂量每日一次，连用6天。结果：有效率为81.8％，其中临床明显缓解(CR)3例，部分缓解(PR)6例，无变化(NC)2例。有白细胞下降、胃肠道反应、药物性皮疹等毒副反应。结论：局部新辅助化疗方案治疗乳腺癌近期有效率较高；毒副反应可耐受。复旦大学附属中山医院青浦分院普通外科周立新

[关键词]  乳腺肿瘤；新辅助化疗；喜素；局部应用。

中图分类号：R979.1   文献标识码：B   文章编号：1004-0242(2004)01-0057-03

Clinical Study of Hydroxy Comptothecin in the Local Treatment for Advanced Breast Cancer

The Surgery of  Dependency of The  Zhongshan Hospital the of Subsidiary

 Fudan University                        Zhou Lixin        201700

近年来乳腺癌的新辅助化疗发展很快，在临床上取得一定的疗效，而喜素（羟基喜树碱）是治疗乳腺癌疗效较好、应用广泛的化疗药物。我院在1997-2006年间采用喜素对初发及复发的乳腺癌患者进行围手术期局部新辅助化疗，观察局部新辅助化疗治疗乳腺癌的初步疗效和主要毒副反应。

1．材料和方法
    1.1  研究对象  1997-2007年，15例初发和复发女性局部进展期乳腺癌患者，年龄38-71岁，进行局部新辅助化疗。中位年龄为50.3岁；6例为绝经期后的病例，9例为绝经前的病例；病理均为浸润性导管癌；临床分期Ⅲa期的有12例；3例为Ⅲb期。全部患者在化疗前进行乳腺肿瘤穿刺并经组织学或活检病理证实为乳腺癌，9例为初发病人，6例为复发的病人。其中1例系手术7年后在原切口部位内侧复发，此例当时已经累及胸骨。另外5例系外院手术分别为3年半，2年，1年半及11个月后复发。局部化疗前肿块大小在6～10cm之间，中位直径为7.2cm。9例手术病人术前被认为是如当时即作乳腺癌根治术，切口将难以直接缝合。化疗前Kamofsky评分均为100，胸部平片、心电图、肝肾功能均正常，亦无心血管、糖尿病等慢性疾病。
   1.2  治疗方法： ⑴对初发病人在乳房内侧沿第3～7肋与前正中旁线交汇点连线即沿乳内动脉/胸廓内动脉走向；在皮下组织与胸大肌之间注入喜素溶液。其浓度为5mg/0.9%NS50ml以5mg/m² /d  剂量每日一次，连用6天。⑵外上部位注射，在外上象限，即沿相当于胸大肌动脉走向注入喜素溶液。⑶浓度同上。对局部复发的肿瘤局部区域注射：用喜素溶液对肿瘤作局部封闭注射，在肿瘤四周。其浓度为5mg/0.9%NS50ml；以5mg/m² /d  剂量每日一次，连用6天。局部新辅助化疗结束两周后行乳腺癌根治术。发现有不良反应，及时给予对症处理。
    1.3  观察指标  新辅助化疗前后分别用临床查体、乳腺B超等方法测量肿瘤最大径和垂直径，同一患者在新辅助化疗开始及一周期化疗的十天用同一种方法测量对比，主要以临床查体测量为准。化疗前1天常规检查血常规、肝肾功能、胸部平片和心电图，化疗后每天查体、查血象评价全身状况及乳腺癌分期。
    1.4  评定标准  疗效按WHO制定的统一标准分为临床完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)和进展(PD)；毒副反应按WHO标准分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。

2．结果
    2.1  疗效  全部患者均按计划完成一个周期新辅助化疗。局部化疗后第3天开始有5例肿块缩小，到拟定手术时间前有12例肿块缩小超过1/2，有效率(PR)为73.3％ (11／15), 其中有4例肿块缩小到直径小于3cm。其余4例肿块虽然缩小但不到原来的1/2。初发的9例均作了乳腺癌根治术，复发的6例中有一例作了复发病灶切除加局部胸骨部分切除，至今已有7年多，仍为无瘤生存，局部也无复发。其余4例虽然肿块也明显缩小，1例局部肿块基本消失。但终因经济原因拒绝再次手术而出院。所有手术病人伤口均一期愈合。术后二周继续辅助化疗及放疗。经过1~7年随访，未发现有局部转移。
    2.2  毒副反应 9例有白细胞下降、8例有胃肠道反应、3例有药物性皮疹、4例有脱发等毒副反应，未见Ⅳ度毒副反应。主要不良反应有因药物PH值（根据批次不同在7.5 `8之间）较高，产生局部刺激性疼痛。较大剂量生理盐水稀释后，一般均能忍受。或者给予消炎痛肛拴（每日一次）。手术患者的手术切口未发现局部皮肤环死，红肿溃烂等化疗药物的不良反应。

3．讨论

喜素（羟基喜树碱）是上世纪90年代开始应用于临床治疗乳腺癌的化疗药物，其单药对晚期乳腺癌的有效率均达到50％以上^（1）。朱霞等进一步证实羟基喜树碱对晚期乳腺癌的疗效^（2）。但由于喜素（羟基喜树碱）在人体内药代动力学行为提示其代谢较快，与组织亲和力低，而与血浆蛋白结合率高，不易进入细胞内，且半衰期较短。笔者设想如能将其局部使用，可以提高局部药物浓度，提高组织亲和力；进而提高肿瘤组织内的药物浓度。同时避免或减少与血浆蛋白结合，减少肝代谢，避免相应的酶对药物的影响。

手术前给予辅助化疗的时间不能太长，一般给2个疗程左右，其作用机制不同于手术后6-12个疗程的辅助化疗，因此，不称为术前辅助化疗，而称为新辅助化疗或诱导化疗。由于化疗开始越早，产生抗药性的机会越少，因此近年不少肿瘤均采用新辅助化疗。由于新辅助化疗有以下优点：可避免体内潜伏的继发灶在原发灶切除后1-7天内由于体内肿瘤总量减少而加速生长；避免体内残留的肿瘤在手术后因凝血机制加强及免疫抑制而转移。使手术时肿瘤细胞的活力降低，不易播散入血。可从切除的肿瘤标本了解化疗敏感性，早期消灭肿瘤可避免抗药性，化疗能消灭免疫抑制细胞，反可加强机体免疫力，早期化疗可防止远处转移。乳腺癌的新辅助化疗作为一种新的治疗方法也在同期越来越引起临床医生的重视，它不但是乳腺癌全身治疗的一部分，降低临床分期，同时也可获得体内药敏结果，为指导术后的辅助化疗和判断预后提供依据。笔者结合喜素（羟基喜树碱）局部应用的优点和新辅助化疗的特点，对于局部晚期的乳腺癌，进行围手术期的局部化疗，使肿瘤缩小有利于手术切除，和术后恢复。

喜素新辅助局部化疗以后肿瘤缩小明显，使得初次乳腺癌根治术手术切口不必作游离植皮，而能一期缝合。一般乳腺癌根治术后常见的并发症有伤口感染、皮瓣坏死、积液、患侧上肢肿胀、麻木、活动障碍等。在本组病例中没有发现。局部新辅助化疗是在手术前给予辅助化疗局部化疗以后对局部组织愈合无不良影响，无论是初次手术还是再次手术所有切口均一期愈合。即使作了复发病灶切除加局部胸骨部分切除的切口也一期愈合。

由于目前尚不能肯定新辅助化疗能否代替辅助化疗，因此手术后仍需给予辅助化疗，以保证疗效。

参考文献：

1． 周立新，王碧瑶，沈卫星，等，羟基喜树碱体外抗癌药敏的实验研究，中国肿瘤临床2000；29（9）：717～719

2． 朱 霞，李 红，杨 峰，羟基喜树碱治疗晚期乳腺癌疗效观察，中国肿瘤2004；13（1）57～59.