抗结核治疗与肝损害

卢水华 王琳 肖和平

 

 

抗结核药物性肝损害是指抗结核药物经消化道和静脉等途径进入人体而导致的肝脏损害。大部分文献报道抗结核药物性肝损害的发生率在3%~10%，部分文献报道在10%以上。抗结核药物性肝损害经及时处理，其预后一般较好，但其中仍有0.40%~1.50%的患者因为严重肝损害死亡，抗结核药物引起的肝损害降低了患者对治疗的依从性，直接影响了结核病的防治效果^[1]，应引起高度重视。上海市公共卫生临床中心呼吸结核科卢水华

一、 抗结核药物发生的频率

各种抗结核药物引起肝损害的频率不同。日本的统计肝损频率发生多的药物有利福平（RFP）、丙硫异烟胺（TH）、吡嗪酰胺（PZA）、氨硫脲（TB1）、对氨基水杨酸（PAS）等，肝损频率发生少的药物有异烟肼（INH），基本不发生肝损的药物有链霉素（SM）、卡那霉素（KM）、卷曲霉素（CM）、紫霉素（VM）、乙胺丁醇（EMB）、环丝氨酸（CS）。IUATLD推荐的主要抗结核药物的不良反应，分为常见、不常见、罕见三类，其中引起肝损害者中，INH、RFP、PZA、TB1、PAS属于不常见、EMB属于罕见，SM不发生肝损害。WHO推荐的标准短程化疗方案中，联用RFP、INH对肝损害等不良反应有协同效应^[2]，一项纳入3007例肺结核患者的研究发现，INH+RFP治疗的患者肝损害的发生率为0.8%，加PZA后该比例增至2.8%，提示INH+RFP+PZA三联用药可增加肝损害的发生风险^[3]。

 

二、 抗结核药物性肝损害分型

抗结核药物性肝损害可分为急性和慢性，其中急性肝损害占绝大多数，按国际药物性肝损害RUCAM评分分型标准^[4]，分为3型：1、肝细胞损害型：血清ALT≥2倍正常值上限，且ALT/ALP(碱性磷酸酶) ≥5，临床表现不典型，黄疸不明显，可伴过敏症状，ALT升高为其主要特征。组织学表现为肝腺泡区的肝细胞炎性坏死，可有大量嗜酸粒细胞浸润。2、胆汁淤积型：血清ALP≥2倍正常值上限，或ALT/ALP≤2，又分为①毛细胆管型，患者有结合胆红素、ALP、γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）升高，ALT/AST轻微升高，肝组织学示肝细胞内胆汁淤积，胆小管扩张有胆栓形成，但几乎无炎症反应；②肝毛细胆管型，患者有腹痛、发热，类似急性黄疸性肝炎或胆道梗阻表现，还可有超敏反应。肝组织学示以肝小叶中央为主的胆汁淤积和汇管区炎症、坏死，年龄较大的患者易发生此类肝损害，代表药物有阿莫西林克拉维酸、大环内酯类抗生素类。3、混合型：临床及生化指标介于肝细胞损伤型与胆汁淤积型之间，患者同样也可有超敏反应，ALT/ALP在2~5，肝组织学提示肉芽肿生成。

Andrade等的研究表明，人白细胞抗原Ⅱ（HLA class Ⅱ）基因型影响药物性肝损害的类型^[5]。国内王晓丽等的研究显示抗结核药物引起肝损害中，肝细胞型占25%，胆汁淤积型占35%，混合型占40%^[6]。

 

三、 抗结核药物性肝损害的发病机制

抗结核药物的肝毒性的机制各不相同，且尚未完全明确。可能的机制包括代谢产物调节毒性、超敏反应/自身免疫及调节内皮病变作用，胆汁分泌受阻、小胆管的自身免疫性破坏，脂蛋白分泌减少，脂肪酸线粒体β氧化受阻，溶酶体磷酸酶阻滞，动脉缺损引起胆管缺血，肝星状细胞激活等。总体而论，药物肝损害的机制包括药物对肝脏的毒性损害、机体对药物的特异质方面两个方面。

药物对肝脏的损害包括直接损害和间接损害，直接损害的药物多属于原浆毒性，对肝细胞及细胞器无选择性，间接损害包括免疫介导性肝损害、线粒体失能、肝星状细胞、巨噬细胞放大药物肝毒性作用等机制；机体对药物的特异质反应是由于机体个体差异而非用药不当造成的药物反应过程是由于一连串的偶然事件造成的，即“多点攻击（multihit）”。特异质反应的发生包括了遗传性因素和获得性因素，遗传性因素是由于遗传基因差异使得某些个体肝脏药酶系统与众不同，呈现药物代谢的个体差异，其中以细胞色素P450(CYP450)的酶基因变异最为常见，其他如乙酰化功能缺陷与2型N-乙酰基转移酶（NAT2）失活有关，人群中存在乙酰化快型和慢型两种类型，在乙酰化慢型者，异烟肼肝损害的发病的危险性较高^[2]，另外巯氧化缺陷，谷胱甘肽合成缺陷等免疫系统的遗传缺陷可能与药物肝毒性有关，获得性因素中包括年龄、性别、营养状态、妊娠、慢型酒精滥用、药物相互作用、自体合并的肝脏疾病或肝外疾病、炎症反应等均为相关因素^[7]。

 

四、 抗结核药物性肝损害的处理

1、抗结核药物性肝损害的诊断：药物性肝损害的诊断为排除性诊断，发现肝功能异常后，首先详细询问抗结核药物和合并用药的种类和过程、饮酒史、过敏史、家族成员药物不良反应史、用药及停药后出现不良反应的时间、肝脏基础疾病或其他疾病。通过影像学和生化、免疫检查排除各种病毒、细菌、自身免疫性疾病、代谢性疾病、肝胆结石、感染、肿瘤以及局部或全身循环障碍。积极寻找提示药物性肝损害的证据，血液中嗜酸性粒细胞升高、肝组织嗜酸性粒细胞浸润及肉芽肿形成，有时合并过敏反应，高度提示药物性肝损害。患者停药8天内ALT下降50%是药物型肝损害的有力证据。当怀疑患者有其他潜在肝脏疾病或难以将药物与肝损害联系时，可行肝穿刺活检。

2、治疗原则：药物性肝损害的治疗关键的是停用并防止重新给予引起肝损害的药物，早期清除和排泄体内药物。对发生药物性肝损害的患者应加强支持治疗，卧床休息，密切检测肝功能等指标，特别是监测急性肝衰竭和进展为慢性肝衰竭的征象。一般来说，抗结核药物引起的单项转氨酶升高不超过正常值高限的3倍时，不需停用抗结核药物，5-7天复查肝功能，若复查继续升高或超过正常值的3倍，暂停抗结核药物，加用保肝降酶治疗，转氨酶恢复正常后，仍可继续原方案抗结核治疗，定期监测肝功能，若再次出现转氨酶升高，或出现肝功能检查其他指标的异常者，需避免使用相关药物；若转氨酶超过正常值的3倍，有症状或血胆红素超过正常值的3倍，应立即抗结核药物，保肝治疗密切观察；若转氨酶超过正常值的5倍，有明显症状或血胆红素超过正常值的5倍，应立即抗结核药物，积极保肝利胆治疗，严重肝损害应住院采取综合治疗措施^[8]。

有研究表明，多因素logistic回归分析提示血清白蛋白（Alb）、总胆汁酸（TBA）、直接胆红素（DBil）、凝血酶原时间（PT）是影响预后的因素，Alb值越低，预后差的可能性越高，而TBA、DBil、PT值越高则预后差的可能性越大^[6]。

3、治疗药物：治疗药物型肝损害可选择的药物有抗氧化剂、保护性物质前体、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂等。其中多烯磷脂酰胆碱能使受损的肝功能和酶活力恢复正常，促进肝组织再生，调节肝脏的能量平衡，转化中性脂肪和胆固醇；甘草甜素类具有较强的抗炎，保护肝细胞膜及改善肝功能的作用；熊去氧胆酸有稳定细胞膜，免疫调节及线粒体保护作用，促进胆酸在细胞和胆小管的运输；水飞蓟素具有抗过氧化活性，稳定肝细胞膜，增强肝细胞的修复能力和再生能力；还原性谷胱甘肽能加速自由基的排泄，有助于减轻毒副作用，保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢；腺苷蛋氨酸可通过转甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，增加膜流动性，加快胆酸的转运，同时通过转硫基作用增加肝细胞的解毒作用和对自由基的保护作用等；前列腺素E作为一种抗氧化剂可用于药物型肝损害的辅助治疗。另外，皮质激素在药物诱导的肝损害患者中可考虑使用，尤其有免疫高敏感性证据的患者。切忌盲目使用护肝药物，以免增加肝脏负担。

3、肝损害并发过敏反应：抗结核药物的过敏反应有：发热、药物疹、剥脱性皮炎、流感样症候群、过敏性休克等同时并发肝损害，处理肝损害的原则同上，过敏问题需要做相应处理，剥脱性皮炎和过敏性休克表必须及时使用激素以免发生死亡的危险。

4、重症药物性肝炎与肝功能衰竭：利福平国内外均有引起急性肝细胞坏死性肝炎发生肝功能衰竭而迅速死亡的报告，对重症肝炎应积极治疗抢救，避免肝功能衰竭，条件许可尽快转入重症肝病科监护治疗。停用全部肝损的药物，维持水、电解质及热量平衡，促进肝细胞再生，静脉输注鲜血、蛋白，胰高糖素-胰岛素疗法、促肝细胞生长素、前列腺素E、补充生理性代谢物质ATP、辅酶A等，改善微循环、控制出血、纠正氨基酸代谢紊乱，预防和控制肝性脑病、继发感染、低血糖及肾功能不全等，认真评估患者病情，积极进行人工肝支持治疗，部分患者需进行肝移植治疗。

 

五、  确定肝损害的药物：

由于抗结核治疗为多种药物联合治疗，具体药物的确定方法有：①直接鉴别法：发生肝损后停用全部抗结核药物，待肝损害恢复后，开始试用一种药物，若有肝损反应，则该药为肝损的药物，如无肝损反应，再试用另外一种药物；②间接鉴别法：出现肝损后，开始只停用一种肝损可疑药物，如肝损害反应消失，即可明确肝损药物，如不消失，再停用另外一种药物，直至明确肝损药物。前者多用于重症患者，后者适用于轻症患者如单项转氨酶轻度升高，或单项实验室所见的黄疸，或只有这两项肝损害而无过敏反应的患者。需要注意的是利福平导致肝损害时，停用后肝功能恢复，第二次再用往往会发生比第一次更为严重的肝损害，甚至导致死亡的危险，因此，原则上禁止利福平作激惹试验或脱敏试验。

 

六、 原有肝损害患者抗结核药物的选择应用

肝功能损害的原因很多，常见的原因是肝脏疾病，如传染性肝炎、各种原因引起的肝硬化、原发性肝癌。全身疾病继发的肝功能损害，如慢性充血性心力衰竭、缩窄性心包炎等。当使用抗结核药物之前已知有肝损害的患者如何选择抗结核药物，以下分类方法可供参考：

1、可用药物：肝损害时应首选不损肝或基本不损肝的抗结核药物，如氨基糖甙类的SM、KM、AMK、CM及VM、CS。另外EMB除偶可引起黄疸，基本属于不损肝的药物，临床证明是有效的。WHO在2008年出版的《耐药结核病规划管理指南2008年紧急修订版》中对抗结核药物进行了5组分类^[9]，其中亚胺培南及利奈唑胺可列为可用药物。

2、慎用药物：损肝作用少的抗结核药物有INH、莫西沙星、左氧氟沙星、氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林/克拉维酸等，应慎重使用这些药物并注意密切观察病情变化。

3、忌用药物：损肝多的药物有RFP、PZA、TH、PAS、TB1，一般不用或忌用。

在选择药物进行合理的抗结核治疗的同时，要同时注重原发疾病的治疗及营养、支持和免疫治疗^[10]。

 

七、 抗结核药物性肝损害的预防

1、抗结核治疗前应当常规做肝功能检查，推荐HBVM检查；治疗过程中严密监测肝功能；

2、有肝病史的患者，要选择应用肝脏损害少的药物；

3、HBVM阳性患者使用RFP等药物需谨慎，部分病人需要抗病毒治疗；

4、老年、女性、营养不良、糖尿病、嗜酒、缺氧的肺结核患者，高原地区的肺结核患者，是抗结核药物出现肝损的高危人群，应少用或慎用肝脏损害多的抗结核药物。

5、改变用药方法，如老年人减少用药剂量，INH减量为200mg/日，利福平剂量减半使用，可取得与常规剂量同样的效果^[11]。

6、注意个体差异：各种药物均可造成肝脏毒性作用，一方面应避免不当用药，另一方面更需要关注个体差异造成的药物中毒反应。

7、预防治疗：用药物预防抗结核药物性肝损害的文献不少，但缺乏循证医学研究。在存在药物性肝损害易感因素如老年女性患者、曾经出现肝损患者、合并可能导致肝损的药物患者、存在相关基础疾病如患有免疫缺陷综合症、乙型肝炎或丙型肝炎等感染性疾病患者、存在环境因素如饮酒、营养不良等患者及存在遗传易感性等因素时，建议给予预防治疗。

 

八、存在问题

我国目前尚没有针对抗结核药物不良反应的补偿机制，抗结核药物性肝损害，尤其因此导致的死亡病例，常令结核病防治机构陷入医疗纠纷，影响到国家结核病防治规划的落实。越来越多的研究关注抗结核药物性肝损害，但是由于我国对抗结核药物性肝损害的诊断标准尚未与国际诊断标准接轨，诊断标准不统一，影响了我国研究结果的普遍性和外推性。目前国际上用于诊断药物性肝损害的常用诊断标准表，如Maria评分表，经Danan改良的RUCAM评分表，源于日本的DDW-J诊断标准等，在国内已经广泛地被消化科和肝病科采用，但是均没有被结核科医生采用^[1]。应尽快确立适合我国国情又符合国际规范的抗结核药物性肝损害的识别、诊断标准、分型标准及治疗规范。

 

 

 

参考文献

1 夏??, 詹思延. 国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析. 中华结核和呼吸杂志, 2007,30(6):419 - 423.

2 Hussain Z, Kar P, Husain SA. Antituberculosis drug-induced hepatitis : risk factors, prevention and management. India J Exp Boil, 2003, 41(11): 1226 - 1232.

3 Chang KC, Leung CC, Yew WW, et al. Hepatotoxicity of pyrazinamide :cohort and case-control analysis. Am J Respir Crit Care Med, 2008,177（12）:1391 - 1396.

4 Dan G, Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drug-Ⅰ. A novel method based on the conclusions of international consensus meeting application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol, 1993, 46: 1323 ? 1330.

5 Andrade RJ, Lucena MI, Alonso A, et al. HLA classⅡgenetype influences the type of liver injury in drug-induced idiosyncratic liver disease. Hepatology , 2004, 39:1603 ? 1612.

6 王晓丽, 虞朝辉, 陈韶华, 厉有名. 药物性肝病临床特征及预后分析. 中华内科杂志, 2008, 47(5): 385 ? 388.

7 李蕾, 王吉耀. 药物性肝病发病机制研究进展. 复旦学报(医学版), 2007, 34(2):313 - 316.

8 屠德华. 正确认识和处理抗结核药品的不良反应. 中国防痨杂志, 2008, 30(4) 269 ? 270.

9 World Heath Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: Emergency update 2008. World Heath Organization, WHO/HTM/TB/2008.402.

10 卢水华, 席秀红, 熊延青. 生物制剂在结核病免疫治疗中的应用. 医药导报, 2010, 29(3):275 - 278.

11 卢水华. 老年肺结核的临床特征及药物治疗. 医药导报, 2000, 19(3):224.