原发性胆囊癌66例的病理分期、手术方式及预后分析

原发性胆囊癌66例的

病理分期、手术方式及预后分析

 

 

    胆囊癌早期诊断困难，手术治疗预后极差，且近年来发病率呈上升趋势。胆囊癌在开始出现症状后平均生存时间为6个月，明确诊断后1年的死亡率约为88%，5年后生存者仅占4%[1]。近年来虽然在诊断手段和治疗方法上有所提高，但原发性胆囊癌的治疗效果仍然不佳。我们随访了近十几年来我院收治的胆囊癌患者，针对其病理分期、分级、手术方式与预后之间的关系进行分析，对如何提高其治疗效果作进一步探讨。上海瑞金医院普外科费健

   

                         材料与方法

我院自1981年1月-1995年12月共收治原发性胆囊癌108例，其中27例因诊断为晚期病变而未行手术，13例进行剖腹探查但未行病理检查或未取到病变组织，其余68例均经病理学检查证实。有明确病理诊断的患者中，除2例患者出院后即失访外，其余66例患者随访至1998年12月，平均随访时间为17±29个月，随访率为97%(66/68)。65%的被随访患者(43/66)于术后半年内死亡，6例患者（9%）存活5年以上。应用Kplan-Meier法进行存活率统计，各组存活比较应用Wilcoxon法检验。

 

                           结  果

    1.一般情况：66例患者中男性18例，女性48例，年龄范围为32-84岁，平均为64±13岁。56%(37/66)的患者有明确的胆囊炎、胆结石病史半年至30年不等，术中探查证实41例（62%）患者合并有胆囊结石。最常见的症状有腹痛56例（85%），其次为黄疸36例(55%)和右上腹包块14例(21%)。

2.诊断情况：影像学检查以B超和CT的确诊率最高，分别为45%(30/66)和48%(14/29)，其次为经皮经肝胆道穿刺造影(1/4)和内窥镜逆行性胰胆管造影(1/4)，9例口服胆囊造影无1例确诊。血清CEA阳性率为44%(4/9)， CA-50为100%(1/1)，AFP阳性率为10%(2/20)。总的术前诊断率仅为39%（26/66），还有18%（12/66）的病例术中仍未诊断，而是依靠术后病理诊断才证实。

3.病理学情况：66例病理结果显示最常见的组织学类型是腺癌，共52例(79%)，腺癌还可分为乳头状、粘液状、管状、印戒细胞癌等类型，而未分化癌、鳞状上皮细胞癌、腺鳞癌则较少见。Nevin[2]根据癌肿浸润深度将胆囊癌分为五期：StageⅠ限于粘膜内；StageⅡ侵犯到肌层；StageⅢ侵犯囊壁全层；StageⅣ侵犯囊壁全层伴胆囊管淋巴结肿大；StageⅤ侵犯肝脏及出现其他部位转移。具体的病理分期和细胞分级情况见表1。

表1. 病理分期、肿瘤细胞分级表

Nevin 分 期	例数	男   女		年龄（岁）（x±s）		肿瘤细胞分级
				男           女		高分化 中分化 低分化 未分化 未分级
StageⅠ	1	0	1		52	0	1	0	0	0
StageⅡ	6	2	4	59±25	70± 9	2	4	0	0	0
StageⅢ	8	2	6	50±11	72± 8	0	6	2	0	0
StageⅣ	4	1	3	73	70±13	0	2	2	0	0
StageⅤ	47	13	34	66± 7	63±12	3	16	17	2	9
合 计	66	18	48	64±11	64±13	5	29	21	2	9

本组中晚期病例(StageⅤ)占了大多数，肿瘤细胞病理分级与Nevin分期成正相关。不同病理分期的患者的生存情况见表2。

表2. 66例病理证实的胆囊癌Nevin分期及生存情况

分期	例数	存活率（%）					术后平均生存时间（月）
		1年	2年	3年	4年	5年
Ⅰ	1	100	0	0	0	0	16
Ⅱ	6	83	83	67	33	33	54±52*
Ⅲ	8	63	63	50	38	25	43±35￥
Ⅳ	4	50	50	50	50	25	40±48
Ⅴ	47	9	0	?	?	?	5± 4*￥
合计	66

注：符号*表示NevinⅡ和NevinⅤ两组之间p=0.003，符号￥表示NevinⅢ和NevinⅤ两组之        间p=0.0001。            

     NevinⅡ期、Ⅲ期术后存活情况显著好于NevinⅤ期（p<0.01），而NevinⅠ期、Ⅳ期由于病例数较少，未显示出统计学意义。

    我们同时分析了这66例患者的肿瘤细胞病理分级情况，其中高分化5例(8%)，中等程度分化29例(44%)，低分化有21例(32%)，分化好的病例有着比较好的预后（表3）。

表3. 66例病理证实的胆囊癌肿瘤细胞病理分级及生存情况

分级	例数	存活率（%）					术后平均生存时间（月）
		1年	2年	3年	4年	5年
高分化	5	40	40	40	40	40	55±62#*
中等分化	29	38	28	24	21	14	20±27#￥
低分化	21	19	10	?	?	?	8±13*￥
未分化	2	?	?	?	?	?	5± 3
未分级	9	13	?	?	?	?	4± 4
合计	66

注：符号#表示高分化组与中等分化组之间p=0.16，符号*表示高分化组与低分化组之间p=0.03，符号￥表示中等分化组与低分化组之间p=0.03。

    4. 手术治疗情况：我们的手术原则基本参照1976年Nevin根据其分期方案提出的原则[2] ：(1)Ⅰ或Ⅱ期胆囊癌可采取单纯胆囊切除；(2)Ⅲ期患者可考虑扩大性胆囊切除术，切除范围可包括：右肝叶切除术、淋巴清扫术；(3)仅有胆囊管淋巴结转移的Ⅳ期患者的手术与Ⅲ期类似；(4)扩大性手术对Ⅴ期患者预后无改善。由于本组病例晚期病变居多，能行胆囊切除的患者仅为48%(32/66)，其中根治性手术11例（6例早期病例行单纯胆囊切除术，1例stageⅢ和1例stageⅣ予行胆囊切除+胆囊床切除+淋巴结清扫术，1例stageⅤ予行胆囊切除+胰十二指肠切除术，1例stageⅤ行胆囊切除+肝右叶切除术，1例stageⅤ行胆囊切除+肝右叶切除+横结肠切除术)，非根治性手术根据胆囊是否切除又分为两组，具体手术与生存情况见表4。

表4. 66例胆囊癌患者术后生存情况表

手术方式	例数	存活率（%）					术后平均生存时间（月）
		1年	2年	3年	4年	5年
根治性手术	11	82	55	55	55	36	48±44*￥
非根治手术(胆囊切除)	21	33	24	19	19	14	22±29￥#
非根治手术(胆囊未切)	34	3	0	?	?	?	3±3* #
合计	66

注：符号*表示根治性手术组与非根治手术(胆囊未切)组之间p<0.001，符号￥表示根治性手术组与非根治手术(胆囊切除)组之间p=0.005，符号#表示非根治性手术(胆囊切除)组与非根治手术(胆囊未切)两组之间p=0.004。

虽然根治性手术组的术后5年生存率达36%，显著好于非根治手术患者。但从不同病理分期的患者的手术情况来看（见表5），中晚期患者行根治性手术的比例很低。

表5. 各期胆囊癌患者的手术情况表

	根治性手术	非根治手术 (胆囊切除)	非根治手术 (胆囊未切)
StageⅠ	1	0	0
StageⅡ	5	0	1*
StageⅢ	0	9	0
StageⅣ	1	2	1
StageⅤ	4	12	31

* 该患者因急诊手术仅行胆囊部分切除术。

 

讨  论

自1777年M. De Stroll[3]发现第一例胆囊癌后，人们对该病的诊断和治疗仍在不断探索。两个多世纪以来，胆囊癌一直被认为是一种极难治愈的恶性疾患。和大多数恶性肿瘤一样，胆囊癌的病理特征、诊断和治疗方法对其预后有很大影响，但从本组病例来看，胆囊癌也存在其自身的一些特点。

首先，胆囊癌难以早期诊断。

尽管近年来影像学诊断技术有了明显进步并被广泛应用，但因为该病的症状和体征缺乏其特异性，与胆道良性疾病难以鉴别，往往会被患者甚至医生忽视，导致在明确诊断时疾病已属晚期。本组病例中CT诊断率（48%）虽稍高于B超（45%），但CT诊断的主要是晚期病人。另外，由于该病发病率较低，难以引起医生的重视，本组中18%的病例术中未被诊断，其中包括相当数量的较为早期的患者，从而使部分患者失去了施行根治性手术的最佳时机。Karpoor等[4]回顾分析了临床像良性胆道病的14例早期胆囊癌的B超检查结果，所有病人均施行了胆囊切除术。结果术前超声能作出诊断者仅5例，另有2例在术中作出诊断，其余7例则依靠术后组织学检查诊断。这一问题的存在看来较为普遍。

其次，早期患者的远处转移问题。

胆囊癌的5年生存率国内外的报道多不超过4%[1，5] 。相当数量获得长期生存的患者是因为临床诊断为胆道良性病变，胆囊切除后经病理诊断为早期胆囊癌。

    本组病例的结果中，病变未侵犯浆膜层外的早期患者(StageⅡ)预后要显著好于有转移者(StageⅤ)。显微镜下，早期病变(StageⅠ、Ⅱ)病理分级皆为高分化或中等程度的分化，而低分化和未分化的肿瘤则集中于中、晚期患者。因此，早期胆囊癌中的肿瘤细胞的生长速度可能较慢，因而给根治性切除带来了机会；而突破浆膜的晚期肿瘤，其生物学进程则要快得多[6]。

但是,本组中唯一的1例StageⅠ患者，在单纯胆囊切除术后16个月因肿瘤复发而死亡，6例StageⅡ患者中亦有1例在单纯胆囊切除术后30个月因肿瘤复发而死亡。Arexabala对已侵入粘膜下但尚未累及浆膜的11例胆囊癌患者行扩大胆囊切除术后病理证实区域淋巴结转移5例、肝脏受累3例[7] 。这些都说明早期病变仍可表现出较高的恶性程度。由于胆囊壁仅有单一的肌肉层，同时当胆囊发生慢性炎症时，该肌肉层往往被罗-阿氏窦穿透；此外在胆囊床上，肌肉层旁结缔组织与肝实质的结缔组织相延续。正是因为解剖学上存在着这些特点，局限于粘膜的病变也可以出现远处的转移[8]。

因此，对StageⅠ、Ⅱ的患者仅行单纯胆囊切除术是不够的。

第三，晚期患者的手术原则。

许多作者认为对StageⅤ的患者而言，根治性手术无助于生存期的延长[9，10]。本组结果中(表4)，胆囊癌患者的术后生存时间与不同的手术方式之间存在着显著的差异。行根治性手术的患者与非根治手术（胆囊切除）组相比，其术后生存时间之间则存在显著性差异（p=0.03）。Gall[11] 分析113例胆囊癌中伴有淋巴转移的晚期病例，根治术后平均生存68.1个月，姑息转流或未手术者仅生存3.6个月，因此他认为只要有可能就应积极争取根治手术。

    本组1例有胆管侵犯的Ⅴ期患者经行胰十二指肠切除术后获得了10年零1个月的长期生存,其他数例Ⅴ期患者也因扩大性手术改善了预后。 文献中也有报告2例Ⅴ期患者行扩大根治术(胆切+右肝三叶切除+局部淋巴结清扫),长期生存分别达12年及13年[12]。但这样的长期生存病例毕竟很少，在对晚期胆囊癌的手术治疗方面仍需进一步的探索。

总之，在胆囊癌的诊断方面，临床医师应给予足够的重视，术中仔细检查可疑的胆囊标本，尽量不要在术中漏诊。手术治疗方面，针对胆囊癌较早出现肝转移及淋巴结转移，应该适当扩大早期胆囊癌的手术范围，Ⅰ或Ⅱ期患者可予胆囊切除+胆囊床切除+肝十二指肠韧带的淋巴结清扫；而对于晚期患者，应根据病人的具体情况和全身条件尽可能争取行根治性切除术。在对手术效果的评价上，我们期待着前瞻性的多中心研究。