怎样使用干扰素治疗慢性乙型肝炎？

1.治疗对象选择

年轻患者、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者，应当优先推荐疗程相对较短且相对固定的干扰素治疗。

2.治疗时机把握

免疫清除期慢性乙型肝炎患者适合抗病毒治疗。这个时期的患者ALT水平升高伴随肝细胞炎症坏死，血清HBV DNA水平比免疫耐受患者降低。ALT水平变化是慢性乙型肝炎患者免疫反应比较直观的指标。免疫清除期患者的ALT水平随免疫反应状态不同，呈现“升高、下降、复常”动态变化。ALT水平较高患者免疫反应较强，ALT较低患者免疫反应较弱，ALT正常时免疫反应更弱。ALT较高水平（如2×ULN，甚至5×ULN以上）、血清HBV DNA较低水平（如10⁶拷贝/ml以下）、较明显的肝细胞炎症坏死（如G2以上）的患者经抗病毒治疗后持续应答率较高。但患者免疫反应过于强烈，干扰素治疗时免疫反应可能进一步增强，有导致肝脏失代偿的风险。因此，我国和国际上相关专业学会的指南都认为ALT水平升高2~10×ULN是干扰素治疗的适合时机，是有效和安全的。换句话说，ALT水平正常或轻度升高（＜2×ULN）患者经干扰素治疗的应答率较低；ALT明显升高（＞10×ULN）患者免疫反应较强，治疗后可能有失代偿风险。滨州医学院附属医院感染性疾病科李光荣

3.基本剂量、疗程及个体化调整

聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者的推荐剂量都是180μg，每周1次皮下注射，推荐疗程都是1年。

干扰素治疗应答与治疗时间长短有关，对已发生应答的患者维持治疗时间长短与持续应答率有关。聚乙二醇干扰素α-2a的推荐疗程是1年，适当延长治疗时间可提高应答率；对于已发生治疗应答的患者，适当延长巩固治疗有助于提高持续应答率，减少复发机会；对于部分应答患者，如HBV DNA明显下降、甚至降低到检测水平之下，但HBeAg不消失或不出现抗-HBe血清转换的患者，延长疗程有助于提高HBeAg血清转换率。对于治疗一段时间后无应答的患者，经过继续观察治疗后仍无应答，可在未完成1年基本疗程时，改变治疗方案，如联合或改用其他药物治疗。

《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》(2010更新)有10条具体建议：

建议1：对于有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎患者应当首先考虑追求更高的治疗目标，优先推荐选择持续应答率较高的干扰素治疗，对有条件的患者可优先推荐选择聚乙二醇干扰素。

建议2：在使用干扰素治疗时应当实施个体化治疗方案，根据患者对药物的耐受情况、起效与否或起效时间等，在《指南》基本治疗方案基础上适当调整监测和随访时间、用药剂量、疗程，必要时可根据患者早期应答考虑是否改变治疗方案。

建议3：在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者（包括青少年患者）、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者、机体免疫反应较强的患者（如病毒载量较低、ALT水平较高、肝脏炎症程度较重）等，应优先推荐干扰素治疗，对其中有条件的患者可优先推荐聚乙二醇干扰素治疗。

建议4：关于ALT 1-2×ULN或ALT>10×ULN患者考虑干扰素治疗时，建议：⑴对于反复出现轻度ALT水平升高（1-2×ULN）或ALT正常的患者，如果患者年龄较大（40岁以上）、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变，建议肝活检。对G2或以上患者，建议实施抗病毒治疗(包括干扰素)；⑵对于ALT水平明显升高（>10×ULN）应当实施抗病毒治疗。如考虑使用干扰素则应先密切观察病情变化，同时适当给予护肝等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降，或已下降到10倍正常值上限以下，不伴有明显胆红素升高则可启动干扰素治疗。可根据患者具体情况按正规剂量或先从小剂量开始；⑶对于ALT水平明显升高（>10×ULN）的患者考虑干扰素治疗时，应当由具有丰富干扰素临床应用经验的专家实施或指导下实施。治疗过程中应当密切观察病情变化，必要时可考虑调整治疗方案。

建议5：关于聚乙二醇干扰素α-2a的基本剂量和疗程及个体化调整，建议：⑴治疗后患者外周血白细胞总数≤1.5×10⁹/L、或中性粒细胞计数≤0.75×10⁹/L、或血小板计数≤50×10⁹/L，应当下调剂量至135μg继续治疗，并加强监测；如外周血白细胞总数≤1.0×10⁹/L、或中性粒细胞计数≤0.5×10⁹/L、或血小板计数≤2.5×10⁹/L，应当暂停使用1次，1周后复查。如指标回升后可恢复常规剂量治疗或从小剂量开始治疗。对于中性粒细胞或血小板计数下降明显患者可试用重组粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)，或重组血小板生成因子等对症治疗。⑵对于治疗达到我国《指南》完全应答标准的患者，至少维持巩固治疗6个月，必要时可适当延长疗程；对于部分应答患者即使已满1年基本疗程仍应当继续治疗，直至达到完全应答，并至少维持巩固治疗6个月。⑶对于治疗3个月尚未出现治疗应答的患者可以在继续治疗的情况下加强随访观察。如果治疗6个月仍未出现治疗应答，应当加强与患者的沟通，根据患者意愿和配合程度来决定下一步治疗。对于HBV DNA或HBeAg定量有一定程度下降，且配合良好的患者，可以继续观察治疗1-3个月，再根据患者应答情况决定是继续治疗还是改变治疗方案。

建议6：关于聚乙二醇干扰素α-2a治疗中的监测、随访和处理，建议：⑴治疗前作重要指标的基线水平测定，包括HBV DNA定量、HBeAg/HBsAg定量或半定量、ALT/AST、TBIL/DBIL、血常规等，应当进行肝脏超声或CT检查，检测空腹血糖、甲状腺功能或甲状腺自身抗体（TSH、FT₃、FT₄、TgAb、TPOAb）等指标。⑵开始治疗后每周监测1次血常规，并根据变化适当处理（见建议10中不良反应的认识和处理）。指标稳定或改善后可逐渐延长检测间隔时间，直至每月监测1次。⑶治疗开始后的前3个月，应每月1次监测ALT和HBV DNA，明显下降后或复常后可延长监测间隔时间，直至每3个月1次。HBeAg阳性患者应同时监测HBeAg/抗-HBe的定量或半定量变化，必要时还可检测HBsAg/抗HBs的定量变化。⑶对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应当密切随访，起初每月1次，3个月后逐渐延长随访间隔时间。维持应答和病情稳定的患者可每3-6个月随访1次。

建议7：在对聚乙二醇干扰素治疗患者作疗效预测时，建议：⑴不应根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测，也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。⑵在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎患者是否发生持续应答时，观察时间不宜过短，应当在6个月甚至更长治疗时间后。⑶可根据治疗过程中患者HBeAg或HBsAg定量或半定量检测的动态变化，结合HBV DNA变化，进行综合判断。

建议8：聚乙二醇干扰素治疗中，⑴HBeAg阳性患者24周时，如HBeAg滴度下降至≤10PEIU/ml，继续治疗至48周。对其中经48周治疗仍未发生HBeAg血清转换，但H BeAg滴度仍稳定下降的患者可继续延长治疗至72周；如24周时患者HBeAg滴度下降至10- 100 PEIU/ml，可继续延长治疗至72周；如24周时患者HBeAg滴度≥100 PEIU/ml，且HBV DNA≥5.0 log10拷贝/ml，建议联合或改用核苷（酸）类似物治疗。⑵HBeAg阳性患者治疗24周时，如HBsAg定量下降至≤1500 IU/ml，继续治疗至48周。对其中治疗48周仍未发生HBeAg血清转换的患者看继续延长治疗至72周；如治疗24周时患者HBsAg定量下降至1500- 20000 IU/ml，可继续延长治疗至72周；如治疗24周时患者HBsAg定量≥20000 IU/ml，且HBV DNA≥5.0 log10拷贝/ml，建议联合或改用核苷（酸）类似物治疗。⑶HBeAg阴性患者治疗24周时，如HBsAg定量下降＞1 log10 IU/ml，继续治疗至48周。对其中治疗48周HBsAg定量仍＞10 IU/ml、但HBsAg定量仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗至72周；如治疗24周患者HBsAg滴度下降＜1 log10 IU/ml，建议联合或改用核苷（酸）类似物治疗。

建议9：关于干扰素治疗过程中根据RGT原则联合治疗，⑴HBeAg阳性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时，如HBeAg滴度≥100 PEIU/ml或HBsAg定量≥20000 IU/ml，且HBV DNA≥5.0 log10拷贝/ml，建议联合核苷（酸）类似物治疗。⑵HBeAg阴性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时，如HBsAg定量下降≤1 log10 IU/mll，建议联合核苷（酸）类似物治疗。⑶经联合治疗24周后，根据患者HBeAg或HBsAg水平的动态变化，决定是继续联合治疗，还是改用某一种单药继续治疗。如果HBV DNA下降至检测水平以下，且HBeAg出现血清转换或HBsAg定量接近消失，则可以考虑停用核苷（酸）类似物继续聚乙二醇干扰素治疗至72周；如果HBV DNA下降至检测水平以下，但HBeAg或HBsAg水平下降不明显，则可考虑停用聚乙二醇干扰素继续核苷（酸）类似物长期治疗。

建议10：关于干扰素的主要不良反应的认识和处理，⑴应密切监测外周血象变化，对明显异常患者按建议5.⑴中的方法处理。⑵要高度关注干扰素治疗期间患者可能出现的精神异常。对于出现轻度抑郁患者，可适当对症处理；对症状明显患者应会同精神科医生共同诊治；对严重精神异常患者应及时中断干扰素治疗。⑶应定期监测甲状腺功能或甲状腺自身抗体等相关指标（TSH、FT₃、FT₄、TgAb、TPOAb）及与甲状腺疾病相关症状。对于TSH正常和甲状腺自身抗体阴性患者应每3月监测1次，直至干扰素治疗结束；对于TSH正常和甲状腺自身抗体阳性患者应每2月监测1次，直至干扰素治疗结束；对于TSH异常患者应查明原因，及时处理。一般来说，对于甲状腺功能减退患者可在甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗，对于Grave病轻症患者可在抗甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗，但均应密切监测。治疗中出现的严重甲状腺疾病患者应会同相关专科医生共同诊治，必要时可停止干扰素治疗。